开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
拟研究的问题：
肺癌是目前世界范围内发病率最高，也是病死率最高的恶性肿瘤，其治疗逐渐从单纯病理学基础的分类治疗发展为以基因为目的的靶向治疗。肺癌中非小细胞肺癌（NSCLC）的比例占80%，而在非小细胞肺癌的细胞分子水平变化中，最常见的就是表皮生长因子受体(EGFR)基因突变(主要位于 18～20位点)。表皮生长因子受体－酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)可以与ATP竞争EGFR上的结合位点，阻止EGFR自身磷酸化及下游信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖及转移，在晚期非小细胞肺癌的靶向治疗中发挥重要作用。其代表药物为吉非替尼和厄洛替尼，这两种EGFR-TKIs已在全世界范围内得到认可并被广泛用于晚期NSCLC的治疗，尤其是对于EGFR敏感突变者。然而，经过一段时间（中位时间为6~12月）的治疗后，大部分患者会对EGFR-TKIs产生耐药，其耐药机制主要包括原发性和获得性耐药。相继出现的二代TKI（如阿法替尼等）和三代TKI（如奥西替尼等），其与酪氨酸激酶的结合不可逆且亲和力更强，对信号通路的阻滞作用更长久，但因其毒副作用较大限制了它在临床上的应用。且随着患者服用时间的延长( 通常为10个月后)，依然会出现耐药的结果。因此，目前急需寻找能够克服对EGFR-TKI厄洛替尼耐药性的潜在药物，以治疗NSCLC患者。川楝子素来源(川楝子、川楝树 、苦楝树等)广泛 ,生物效应多样，综合文献调研发现，川楝素具有抗肿瘤细胞作用 ,并引起了广泛关注，且有报道川楝子素可以增强NSCLC的凋亡敏感性，本研究将以EGFR突变型H1975细胞为研究对象，探讨川楝子素对非小细胞肺癌耐受厄洛替尼的影响及可能的相关机制。
采用的研究手段：
在本研究中，我们使用厄洛替尼耐药NSCLC细胞来研究厄洛替尼和川楝子素联合治疗的效果。联合给药后用MTT法检测细胞活性，Annexin-V FITC流式细胞术检测细胞凋亡率，PCR和Western blot分别检测相关基因mRNA和蛋白质表达水平，探究川楝子素逆转耐药的相关基因和信号通路。
文献综述：
1.第一代EGFR-TKI厄洛替尼研究进展
1.1 EGFR简介
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右。EGFR是受体酪氨酸激酶家族中的成员，通过与其配体结合后激活形成二聚体，触发了自身磷酸化，从而激活下游信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、RAS/RAF/MAPK、JAK/STAT通路），进而促使肿瘤细胞增殖及抗凋亡。EGFR在肿瘤细胞膜表面高度表达，能促进肿瘤细胞的增殖分化，被认为是肿瘤主要诊疗靶点。
1.2 EGFR-TKI诱导肿瘤细胞凋亡的机制
