研究聚普瑞锌残留溶剂的检测方法，聚普瑞锌（polaprezinc），别名L-肌肽锌，是由日本Hamari新药工业株式会社开发的新一代抗胃溃疡药物，是第一个用于临床的含锌化合物，是唯一兼有多层修复机制及长效物理覆盖的新型胃黏膜保护剂，它可直接保护胃黏膜细胞，同时具有根除幽门螺杆菌的作用，能有效降低溃疡复发率，在安全性方面显著优于传统胃黏膜保护剂，有良好的医疗前景，控制聚普瑞锌原料药中残留的有机溶剂含量，对于药品的质量控制以及用药安全有重要意义。 |
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二、研究目标与主要内容 1.研究目标： 本课题旨在建立以顶空气相色谱法测定聚普瑞锌原料药中甲醇、乙醇、乙腈，DMF，正丙胺和三乙胺这6种有机溶剂残留量的方法，并对验证结果（专属性试验，线性关系考察，定量限和检出限，精密度试验，准确度试验，溶液稳定性考察以及耐用性试验）进行分析，调整实验条件，对检测方法做出改进。为聚普瑞锌等多肽类药物的残留溶剂的检测提供思路。 2.主要内容（提纲）： ①顶空气相色谱法测定聚普瑞锌残留溶剂；②考察实验结果，调整实验条件；③研究溶剂选择，色谱柱选择，色谱条件的选择对结果的影响 ④实际应用，运用方法检测生产的几个批次聚普瑞锌样品，统计数据。 |
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三、研究方法和手段 （一）研究方法 1.文献研究法：搜集整理相关研究资料，为研究做准备； 2.比较分析法：比较各种实验条件下聚普瑞锌残留溶剂检测结果，从溶剂的选择，色谱条件的选择几个方面比较分析方法的好坏，选择最好的方法。 3.实践法，将所选择的方法应用于生产过程中的质量检测，鉴定真实性。 （二）研究手段 以实验手段为主，顶空气相色谱法，辅以网络、数据库等手段，开展资料收集、数据整理等工作。 |
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四、参考文献目录 [1] KATO S, TANAKA A, OGAWA Y, et al. Effect of polaprezinc on impaired healing of chronic gastric ulcers in adjuvant-induced arthritic rats-role of insulin-like growth factors (IGF)-1 [J]. Med Sci Monit, 2001, 7(1): 20-25. [2] ODASHIMA M, OTAKA M, JIN M, et al. Induction of a 72-kDa heatshock protein in cultured rat gastric mucosal cells and rat gastric muco-sa by zinc L-carnosine [J]. Dig Dis Sci, 2002,47(12): 2799- 2804. [3] YANG X O, QIAN J M, CHEN Q. Protection of Polaprezinc induced HSP70 in rats gastric mucosal injury [J]. Chin J Gastroenterol Hepatol(胃肠病学和肝病学杂志), 2014, 23(1):50-53. [4] 张清彦, 陈水库, 霍萃萌. 聚普瑞锌的合成[J]. 化学工程与装备, 2010, 39(5): 18-19. [5] 中国药典. 三部 [S]. 2015: 通则67. [6] HU L H, LI Q, BI K S, et al. Determination of residual organic solvents in sevelamer hydrochloride drug substance by GC [J].Chin J Mod Appl Pharm(中国现代应用药学), 2014, 31(11):1377-1379. [7] ZHAO R L, LIU S X, LI S J, et al. Determination of residual ethanol, acetone and ether in 23-Valent pneumo-coccal polysaccharide vaccine by headspace gas chromatography [J].Chin J Biologicals(中国生物制品学杂志), 2011, 24(8):971-973. [8]刘峰,赵荣丽,袁军.顶空气相色谱法测定聚普瑞锌中的残留溶剂[J].中国现代应用药学,2016,33(02):193-196. [9]王雅丽,于泓苓,鲍亚杰.HPLC法测定聚普瑞锌颗粒中L-肌肽的含量[J].中国药房,2010,21(01):71-72. [10] Seiki M，Ueki S, Tanaka Y, et al.Studies on anti- ulcer effects of a new compound, zinc L-carnosine[J].Nippon Yakurigaku Zasshi,1990,95(5);257. [11] Aita H, Yoneta T, Seto K，et al.Studies on the healing promoting action of Z- 103 in chronic gastric ulcer models of rats[J].Nippon Yakurigaku Zasshi，1992，99（5）：345. [12] 庞华，张君仁，少瑞琪，周学锋．新型抗溃疡药—肌肽锌的合成[J]．山东医药工业，1992；11（4）：15-16 [13] 李春荣，许忠良，王辉．天然抗氧化剂L-肌肽的合成研究[J]．华南师范大学学报，自然科学版，2007：（2）：89-92 [14] Fredric J V. L-carnosine[P].US4359416,1982. [15] Fredric J V. Stanley J. A simple and efficient synthesis of L-camosine [J].J.Org.Checm.,1983,48,392-393. [16] Devdutt C., Supreabhat R.. An efficient, one-pot, triton-B catalyzed synthesis of O-alkyl-S -methyl dithiocarbonates[J].Monatshefte fuuml;r chemie,2006,137,1219-23 |
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五、文献综述 聚普瑞锌（polaprezinc），别名L-肌肽锌，是由日本Hamari新药工业株式会社开发的新一代抗胃溃疡药物，是第一个用于临床的含锌化合物，是唯一兼有多层修复机制及长效物理覆盖的新型胃黏膜保护剂，它可直接保护胃黏膜细胞，同时具有根除幽门螺杆菌的作用，能有效降低溃疡复发率，在安全性方面显著优于传统胃黏膜保护剂，有良好的医疗前景，1994 年通过日本厚生省审评，2012 年我国批准上市。L-肌肽是一种由beta;-苯丙胺酸和L-组胺组成的二肽，它是一种抗氧化剂。控制聚普瑞锌原料药中残留的有机溶剂含量，对于药品的质量控制以及用药安全有重要意义。 李绮霞在《山东医药工业》1990年第九卷第3期的论文《抗溃疡药——肌肽锌》中首次研究了肌肽锌的合成方法，并研究了其药理作用，其中使用了有机溶剂甲醇和乙腈。 张清彦，陈水库，霍萃萌在化学与工程装备期刊2010年05期的论文中，研究了聚普瑞锌的合成新工艺。方法操作虽更加复杂，但工艺更成熟，所得产物更纯净，不过其中使用了多种有机溶剂，包括甲醇，乙醇，正己烷，乙酸乙酯，乙醚等，这表示聚普瑞锌在合成过程中所需要的有机溶剂的种类很多。 王雅丽，于泓苓， 鲍亚杰在2010年《中国药房》期刊中建立了HPLC法测定了聚普瑞锌中的L-肌肽的含量，其中在对溶剂选择的研究时他们说明了L-肌肽锌为锌的L-肌肽络合物，在酸性条件下会发生还原，为之后残留溶剂检测时溶剂的选择提供了方向。 刘峰，赵荣丽，袁军，于2016年2月22号中国现代药学期刊的论文中运用了顶空气相色谱法测定了聚普瑞锌中的残留溶剂，他们主要分析了甲醇，乙醇，三氯乙烷以及甲苯这四种有机溶剂的残留量，并对实验所用的色谱柱，色谱条件，以及溶剂的选择做出了探讨，但是随着新工艺的发展，在聚普瑞锌合成途径中所使用的有机溶剂的种类也在增加，他们所使用的一些条件不能很好的对新使用的有机溶剂的残留进行准确检测。其中在制备供试品溶液时他们选择了硫酸作为溶剂，而王雅丽等人又指出聚普瑞锌在酸性条件下会发生还原，这一点也值得探讨。 根据中国药典2015版通则0861第二法规定，当检测残留溶剂时，需要检查的溶剂较多，且极性差异较大时，需采用毛细管顶空进样系统程序升温法，并对色谱条件限定了范围，作为残留溶剂检测的参考。 通过这些文献可以了解到，聚普瑞锌有很好的抗溃疡和保护胃粘膜的作用，作为一种新型的抗胃溃疡药，聚普瑞锌的合成方法的研究文献很多，关于其药理作用的论文也发表了很多，而关于其药品的质量控制的相关文献却很少，特别是残留溶剂的控制的相关论文，药品质量安全是当今医药行业所应关注的重点，也是广大患者的安全保证，对于残留溶剂的检测与控制更是其中的重要一环。 |
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六、工作进度安排（时间、内容、步骤） （一）准备阶段 1.2019年3月1日至2019年3月9日，查阅收集文献资料，确定论题，准备开题报告。 2.2019年3月9日至3月21日，进一步修正研究目标、内容和方法，完成开题报告。 3.2019年3月21日至4月15日，进一步查阅文献，收集资料，为论文写作做准备。 （二）写作阶段 1.2019年4月16日至5月1日，整理文献资料和数据。 2.2019年5月1日至5月15日，撰写论文初稿。 3.2019年5月15日至5月21日，提交论文初稿，并根据指导教师意见修改论文初稿和二、三稿。 4.2019年5月21日至5月26日，论文定稿、打印、送审，准备论文答辩。 （三）答辩阶段 论文答辩的具体时间由系确定。 |
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七、预期成果 完成论文《聚普瑞锌残留溶剂检测方法的研究》 |
