开题报告内容
- 研究背景
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）是从细胞表面到细胞核内部的重要信号传递者，经典的MAPK途径（ERK途径）包括Ras（GTP / GDP结合蛋白）、Raf（alpha;甲胎蛋白的调节剂）、MEK（促分裂原激活的蛋白激酶激酶）和ERK（细胞外信号调节激酶，主要ERK1和ERK2）,该途径的功能是通过顺序磷酸化将上游信号传递至下游响应分子，磷酸化多种底物蛋白（如EGFR、VGFR、DUSP6-MKP-3、cortactin等）来调节细胞的生长、发育、分裂、迁移、凋亡等各种生理过程[1]。MAPK途径通过各种方式严格调控，包括通过组成性表达的磷酸酶和反馈环，以协调细胞的生理和病理过程。MAPK通路的失调或过度激活通常会导致各种疾病[2]。据报道，MAPK途径的改变与黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、结肠癌、胃癌、肝癌和其他肿瘤的发生显著相关。因此，该途径作为癌症的治疗靶标引起了极大的兴趣。
针对MAPK信号通路，目前已有小分子BRAF抑制剂（vemurafenib和dabrafenib）和MEK抑制剂（trametinib）成功上市，无论是单独使用还是联合使用，在治疗BRAF突变型黑色素瘤中均显示出显著的临床效益[3]。然而，由于MAPK上游途径靶点突变引起的ERK1/2信号的重新激活，耐药性肿瘤细胞在数月后始终出现。不同于MAPK上游的靶标可以被多种底物激酶激活，ERK1/2只能被MEK激活[4]。临床前研究表明，ERK1/2抑制剂可以克服肿瘤细胞获得的对上游激酶抑制剂的耐药性或对BRAF和MEK抑制剂的双重耐药性。此外，由ERK1/2突变引起的对ERK抑制剂具有抗性的肿瘤极为罕见。因此ERK1/2抑制剂可能是克服获得性耐药的最佳工具。
ERK1/2的主要作用是它们作为丝氨酸和苏氨酸激酶的催化功能。MEK1和MEK2可以在氨基末端叶片的Thr202 / Thr183和Tyr204 / Tyr185位点不加区别地双重磷酸化ERK1/2，从而引起构象变化。 ERK1/2的MEK双特异性磷酸化触发了两个功能。首先，活化的ERK1/2可以催化许多胞质下游底物（包括RSK等）的磷酸化。其次，ERK1/2的磷酸化导致易位至细胞核，使它们进一步磷酸化下游底物，包括转录因子，从而调节包括细胞在内的多种生物学过程，新陈代谢、转录激活、细胞骨架迁移和血管生成[5]。因此，ERK信号通路在细胞信号转导网络中处于关键位置，精确调节该途径至关重要，因为任何错误的激活都应对细胞生理产生深远的影响。该通路调控方式之一是产生负反馈回路，基于不同的作用机制，这些反馈环可细分为转录依赖于ERK磷酸化或依赖于ERK诱导的环。ERK1/2活性也可以通过转录因子，尤其是双特异性蛋白磷酸酶（DUSPs）和SPRY的激活来介导，ERK易位至细胞核并诱导各种DUSP转录，然后可以通过使特定靶标脱磷酸来调节ERK活性[6]。在正常情况下，这种负反馈调节可提高信号传导的准确性，并防止ERK1/2通路的错误激活。但是，一旦不利因素干扰了这种平衡，则过度活跃的ERK1/2信号传导将导致ERK依赖性转录激活增强，过度活化现象在癌症中尤其常见。
人ERK1和ERK2在氨基酸序列水平上具有84％的同一性，最明显的结构差异是在催化位点内，ERK1中存在异亮氨酸，而ERK2中存在亮氨酸。像所有蛋白激酶一样，ERK1/2共有一个共同结构，其特征是通过铰链区连接的氨基和羧基端激酶叶，还具有折叠成ATP结合口袋的几个保守的alpha;螺旋和beta;链，这也是大多数激酶抑制剂开发的位置[7]。ATP和ERK1/2结合口袋位于邻近铰链区域的两片叶子之间的裂缝中，DFG苯丙氨酸位于激酶氨基末端和羧基末端叶之间的疏水口袋中，进入活性位点以配位Mg 2 ，从而介导酶促和磷酸转移过程。如果阻止DFG苯丙氨酸进入活性口袋或在某些情况下在空间上阻断ATP结合，则可能发生激酶失活。ERK1/2选择性蛋白激酶抑制剂根据其优先识别激酶的激活状态，结合机制及其特异性结合位点，可将其分为以下几类[8]。I型激酶抑制剂是稳态激酶抑制剂，其中激活环处于活跃的“ DFG-in”构型。 I型抑制剂通常模拟由ATP腺嘌呤环形成的氢键，该氢键可逆竞争性结合至该蛋白激酶的ATP结合位点。 II型激酶抑制剂通过占据与活性囊相邻的疏水性囊，使ATP囊处于非活性的“ DFG-out”构象， II型激酶抑制剂通常是复杂而多样的。 III型抑制剂是变构激酶抑制剂，与靶向保守的ATP结合口袋的那些不同，变构激酶抑制剂的目标是与目标激酶相邻的保守度较低的变构口袋。与结合底物/ ATP结合位点的抑制剂相反，IV型抑制剂在催化结构域外部结合，IV型抑制剂通常通过干扰相互作用蛋白的结合而起作用。其他类型的抑制剂，例如与激酶活性位点的半胱氨酸残基反应形成不可逆的共价键的共价抑制剂、不仅阻止ERK1/2的活性构象的形成，而且还抑制ERK1/2的催化活性的双重机制抑制剂以及二价抑制剂。
文献中已经报道了许多小分子ERK1/2抑制剂，大多数ERK1/2抑制剂都以可逆的，与ATP竞争的方式靶向ERK1/2的催化活性。本课题研究重点放在小分子ERK1/2抑制剂BVD-523（Ulixertinib）上。BVD-523是第一个进入临床阶段的小分子ERK1/2激酶抑制剂。该化合物以可逆的，ATP竞争的方式表现出对ERK1/2激酶的有效和选择性抑制作用[9]。BVD-523在体内抑制BRAF突变的黑色素瘤和结直肠癌异种移植，并在KRAS突变的结直肠和胰腺模型中显示功效。令人兴奋的是，BVD-523在获得的对BRAF / MEK靶向治疗的耐药性的体外和体内模型中均显示出抗肿瘤活性。另外，当与BRAF抑制剂联合使用时，BVD-523也产生协同的抗增殖作用[10]。基于其安全性和良好的药代动力学，BVD-523有望成为治疗ERK依赖型癌症的方法，尤其是对MAPK途径上游节点抑制剂具有抗性的癌症。当前常见的不良副作用包括腹泻，恶心，疲劳和痤疮性皮肤炎。
- 研究目的与方法
基于BVD-523的化学结构，综合运用文献检索、有机合成、仪器分析等技术手段，完成对目标化合物的从头合成和性质确证，熟悉药物合成的工作内容。参考以下Ulixertinib专利合成路线（如图所示），并尝试在合成过程中对其工艺进行优化。
合成路线：
3、参考文献
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