开题报告内容：（开题报告要体现出本课题应达到的目的、研究内容和研究手段、主要成果形式、主要参考文献、本课题工作进度和文献综述等）
1.文献综述
醌氧化还原酶1（NAD(P)H：quinone oxidoreductase 1, NQO1）又称D-硫辛酰胺脱氢酶（DT-diaphorase），是一种黄素蛋白酶，其以黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）为辅基，以辅酶NAD(P)H为电子供体，通过一步双电子转移过程将醌代谢为氢醌[1]。该过程阻止了一系列单电子氧化还原酶将醌转化为半醌，避免了该过程产生具有毒副作用的活性氧分子（ROS）。
研究表明，NQO1蛋白、mRNA及酶活性在多种人肿瘤组织中的水平均远远高于人正常组织。人正常组织中NQO1酶表达并不丰富，且主要分布在表皮细胞及血管内皮细胞，其他组织如肝脏组织表达更低。然而,研究表明在实体瘤细胞如乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌细胞中NQO1的表达水平要高出正常组织很多[2]。
通过研究发现NQO1是一个很好的可以作为抗肿瘤靶点，第一，NQO1酶在多种肿瘤细胞中高表达，是肿瘤细胞与正常细胞之间的差异性代谢酶。第二，我们通过调研发现，很多具有抗肿瘤作用的醌类药物都是通过被NQO1还原之后发生作用的。因此基于NQO1酶设计本身无活性而在抗肿瘤细胞中能被选择性代谢活化的底物，是获得高效、低毒抗肿瘤新药的一种有效策略。
目前已报道的大部分NQO1酶代谢底物的结构类型都为对醌类结构，如：丝裂霉素C（Mitomycin C）、EO9、RH1、STN、Lavendamycin、DNQ（图1A）等。而邻醌类化合物却少有报道。最近，有研究发现beta;-拉帕醌（beta;-Lapachone）及丹参酮IIA (TSA)为两个邻醌类NQO1底物(图1B),可以在NQO1高表达的细胞株中产生细胞毒作用[3-4]。
图1 醌类NQO1酶代谢底物
beta;-拉帕醌 1 (beta;-lapachone)（图1B）化学名为3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-萘并[1,2-b]-吡喃-5,6-二酮，属于1,2-萘醌类，是从天然产物Bignoniacea (Tabebuia sp.)家族中分离得到的[5]。beta;-拉帕醌具有广泛的生物活性，包括抗细菌、抗真菌、消炎和抗肿瘤等。目前正处于胰腺癌等临床二期研究。但beta;-拉帕醌的吡喃环并不稳定，在体内可能会水解开环从而引起毒性。丹参酮IIA是另外一个在临床上广泛使用的治疗心血管疾病的天然产物。近来研究表明，丹参酮IIA对某些肿瘤细胞也有抑制作用，通过研究发现作用机制与beta;-拉帕醌类似，同样也是通过NQO1酶介导产生的。
但是与beta;-拉帕醌不同，丹参酮IIA中与邻醌环相邻的是一个正常条件下非常稳定呋喃环。因此在此部分工作开始之前，我们将丹参酮IIA与拉帕醌进行结构叠合，得到如下化合物1，而有文献表明化合物1依然保持了抗肿瘤活性，因此我们将化合物1作为先导继续研究。
