榄香烯治疗肺癌的作用机制及肺癌的代谢重组研究进展
摘要：据调查显示，随着社会经济不断发展，人类的生活环境不断发生变化，世界各国癌症的发病率普遍呈逐年上升趋势，而国内的形势亦不乐观，肺癌的发病率和死亡率排在各类癌症的首位。榄香烯（Elemene）是从中药姜科植物浙八味温郁金（温莪术）中提取分离的倍半萜烯类化合物，经过近40的研究，其抗肺癌疗效进已得到证实。肺癌细胞已被证明可以重新连接其新陈代谢和能量产生网络，是癌症的标志。本篇综述归纳了榄香烯对肺癌的作用机制和肺癌细胞氨基酸代谢重组的研究进展。
关键词：榄香烯； 肺癌； 氨基酸代谢重组
榄香烯（Elemene）是从中药姜科植物浙八味温郁金（温莪术）中提取分离的倍半萜烯类化合物，主要成分为beta;-榄香烯（化学名为1-甲基-1-乙烯基-2,4-二异丙基环己烷），具有抗瘤谱较广，疗效确切，毒副作用轻微等优点[1]。其对人体肺癌、肝癌、脑瘤、鼻咽癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、白血病、乳腺癌、膀胱癌、骨转移癌等多种癌细胞都具有显著的抑杀作用[2]。
肺癌细胞已被证明可以重新连接其新陈代谢和能量产生网络，以支持癌细胞快速存活、增殖、进展和转移。代谢重组是癌症的标志。许多肿瘤会增加摄取并依赖葡萄糖和氨基酸。在过去的研究中已经广泛地描述了肺癌细胞葡萄糖摄取和糖酵解途径的活性的增加，其氨基酸代谢领域的研究尚待进一步拓展。
我们试图探究榄香烯对肺癌氨基酸代谢的影响及其潜在作用机制，目前还未有相关的研究报道，这项研究将为肺癌开辟新的治疗途径提供理论基础，因此研究榄香烯对肺癌氨基酸代谢的影响及其潜在作用机制具有现实意义。通过对相关文献的收集整理，归纳出榄香烯对肺癌的作用机制和肺癌细胞的氨基酸代谢研究进展如下。
榄香烯抗肺癌作用机制
实验研究和临床应用表明了榄香烯是抗肺癌的有效中药成分，其主要通过阻断肿瘤的有丝分裂能力，抑制肿瘤细胞血管生成和肿瘤细胞的侵袭和迁移，诱发肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞的生长和转移。同时，榄香烯配合放化疗能明显减轻不良反应，增加肿瘤细胞放射敏感性，逆转肿瘤细胞耐药性和患者耐受性，增强患者免疫力，提高患者的依从性。
诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡（Apoptosis）或程序化细胞死亡（programmed cell death，PCD），是指细胞在一定的生理或病理条件下，为维持内环境稳定，受内在遗传机制的控制自动结束生命的过程。相关报道表明[3-4]，beta;-榄香烯可有效阻滞人肺癌细胞PLA801D和A549从G0 / G1期向S期转换，通过减少细胞的有丝分裂，影响细胞周期，抑制肿瘤细胞的增殖。许浪等[5]报道，榄香烯可阻滞肺癌细胞A549于S期并诱导细胞凋亡，但细胞凋亡率并不完全与药物浓度成正相关，在一定药物浓度范围内随药物浓度的增加榄香烯可使细胞凋亡率升高，但超过一定作用浓度，药物的细胞毒作用增强，细胞凋亡率则呈下降趋势。付有政研究发现[6]，beta;-榄香烯可通过上调A549细胞的调控凋亡因子Bax、caspase-3表达，降低Bcl-xL表达来诱导乏氧状态下肺癌A549细胞的凋亡，可有效降低乏氧状态下HIF-1alpha;蛋白的高表达，促进人肺癌细胞凋亡。Yao等[7]研究发现，经榄香烯处理后的肺癌细胞，凋亡调控因子Cyto C，Caspase- 3，Bad表达增加，Pro-caspase-3，Bcl-2 表达减少，说明榄香烯可造成肺癌细胞线粒体膜损伤，使线粒体释放CytoC 到胞质，活化Pro-caspase-3，激活Caspase-3而行细胞凋亡；并且抗凋亡蛋白Bcl-2 低表达、促凋亡蛋白Bad表高达进一步促使Cyto C释放，诱导更大的细胞凋亡，形成放大效应。蛋白激酶B（Akt），又称PKB或Rac，在细胞存活和凋亡中起重要作用。程吕欢[8]等研究结果显示，肺癌A549细胞beta;-榄香烯处理后，总蛋白激酶B（Akt）水平无明显改变，磷酸化的Akt 减少，因此推测 beta;-榄香烯抑制Akt活化而增加抑癌基因p53，从而调控细胞周期和凋亡。
抑制肿瘤血管生成
内部血管为肿瘤生长提供营养物质和排泄代谢物质，抑制肿瘤血管生成可以相应地抑制肿瘤的生长和转移。张志峰等人[9]的研究表明，榄香烯一方面，可能通过抑制旁分泌途径和自分泌2种途径来抑制血管内皮生长因子的分泌，从而抑制Lewis肺癌小鼠移植瘤血管生成及肿瘤细胞增殖；另一方面，通过抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1、VEGFR2在Lewis肺癌小鼠移植瘤中肿瘤细胞、血管内皮细胞的表达， 进而阻断或降低VEGF与其受体相互作用， 达到抑制Lewis 肺癌小鼠移植瘤血管生成及肿瘤生长的目的。周昆等[10]报道榄香烯不仅能明显抑制肺腺癌SPC-A-1细胞的生长，且能降低血管内皮生长因子受体VEGF-c、VEGFR-3的表达水平，从而遏制肿瘤血管、淋巴管转移。
