酮酪酸氨丁三醇的合成研究文献综述

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文献综述

1、酮咯酸氨丁三醇的合成研究

酮咯酸氨丁三醇用于一切痛症，适用于短期消除创伤和术后疼痛、肿痛、剧烈痛及各种原因引起的疼痛。片剂或注射液可用于缓解中度至剧烈的术后疼痛，包括腹部、胸部、妇科、口腔、矫形及泌尿科手术。此外，亦可缓解急性肾胶痛、胆绞痛、牙痛、创伤痛、三叉神经痛、癌症内脏痛，以及以往一切需用吗啡或哌替啶才能生效的各种疼痛症。

1.1基本信息

化学名：()-5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸，2-氨基2-羟甲基-1,3-丙二醇

分子式：C15H13NO3C4H11NO3

分子量：376.40

CAS号：74103-07-4

商品名：尼松、安贺拉、安贺拉PF。

外文名：Ketorolac,KETOROL,Ketanov,TORADOL,Toratex,Tromethamine

1.2酮咯酸氨丁三醇盐的合成

酮咯酸氨丁三醇盐(ketorolactromethaminesalt,1),化学名为()-5-苯甲酰-2,3-二氢-1H-吡咯嗪-1-羧酸-2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐,是一种非甾体类强力止痛及中度抗炎解热新药,可口服或肌注,是治疗中度及剧烈疼痛的高效药物,30mg1的止痛作用相当于12mg吗啡,但无成瘾性。1的合成路线很多,我们选择一条较简短的合成路线,以吡咯为原料,经五步制得(图1)。2-苯甲酰吡咯(2)可由吡咯与较活泼的苯甲酰吗啉、氧氯化磷进行Vilsmeier-Hack苯甲酰化反应制得。亦可用苯甲酰二甲胺,但不如苯甲酰吗啉活泼。苯甲酰吡咯与甲烷三羧酸三乙酯在Mn3 作用下氧化缩合生成碳碳键。Mn3 能使B-二羰基化合物生成自由基,再与芳环缩合成碳碳键,Mn3 可用高锰酸钾与乙酸锰(Ⅱ)反应制得,不须分离直接应用,更为方便。下一步与1,2-二氯乙烷缩合闭环,反应极慢,即使用溴化四丁基铵作相转移催化剂亦要48h。制备5时,我们发现二酯(4)的水解和脱羧几乎是同步发生,所以可以适当减少碱的用量;用甲醇作溶剂,在溶液中进行,效果更好。由6制备1时,按文献（2）操作,以苯为溶剂,却得不到相应的盐,这是因为氨丁三醇在苯中难溶,故成盐困难,改用乙醇作溶剂,得到满意结果。

2、镇痛药酮咯酸合成工艺的改进

以吡咯为起始原料,经苯甲酰化、N-烃化、C-烃化反应得1-(3,3-二乙氧羰基丙基)-2-苯甲酰吡咯,再进行环合、水解反应制得酮咯酸,并对反应条件进行了优化,以吡咯计总收率为5011%。实验结果表明,该路线具有原料易得、收率高等优点,适合工业化生产。

酮咯酸的合成路线有多条,国内已发表过这方面的综述及图解[2]。文献报道中间体3在NaI的乙睛溶液中加热回流24h后,经柱层析分离得到1-(2-碘乙基)-2-苯甲酰吡咯;然后在NaH作用下与丙二酸二乙酯进行缩合,经柱层析分离得到中间体4,两步总收率为65.6%。中间体2与甲烷三羧酸三乙酯在Mn3 作用下氧化缩合生成5-苯甲酰吡咯-2-甲烷三羧酸三乙酯;然后在相转移催化剂的条件下与1,2-二氯乙烷缩合闭环成中间体5,反应极慢,两步总收率为72%。在参考相关文献的基础上,采用图1所示的路线进行合成,该方法采用相转移催化的方法合成了中间体4和5,革除了文献中的NaI和NaH,不需无水反应,反应条件温和,后处理简单,从中间体2到5的收率为71%,为工业化生产提供了条件。

3、镇痛消炎药酮咯酸中间体2一苯甲酞毗咯的合成

苯甲酞毗咯的合成有以下几种:1报导了在碱液中直接用苯甲酞氛对毗咯进行醉化,但产率太低;以N一苯成酸基毗咯为原料,在BF3催化下,用苯甲酞氛或苯甲酸哥进行醉化,该方法步骤繁杂,反应时间长,且会生成异构体3一苯甲酸毗咯;用草酞抓和N,N一二甲基苯甲酥氛反应生成的络合物为酞化剂,该方法收率尚可,但反应和后处理共需3d,而且产品的提纯需柱层析。White等人也报导了一种改进的Vilsmeier一Hack芳醉化法。即用苯甲酞吗琳和氧抓化碑反应生成的络合物为酞化剂,然后与吡咯在室沮下反应17h制得产品。反应中用到较贵的吗琳,且反应仍需约一天的时间。

用N,N一二甲垂苯甲酸胺代替苯甲酸吗琳,在二抓乙烷中回流1.5h,以增强N,N一二甲基苯甲酞胺与三抓氧磷生成的络合物的阮化活性,达89%,适合于工业生产。实验说明Vilsmeier一Hack甲酞化反应条件可以应用于苯甲酞化反应。

参考文献

1]　徐勤丰,盛成德.酮咯酸合成路线图解[J].中国医药工

业杂志,1994,25(9):427-429.

[2]　MuchowskiJM.Processforpreparing5-aroy1-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,1-dicarboxylates(Ⅱ)andintermediatestherefor[P].US:50829501992-11-21.

(CA1992,116:255473n)

[3]　WhiteJ,McGillivrayG.TheVilsmeier-Haackaroylationofpyrrolesreexamined[J].JOrgChem,1977,42(26):4248-4251.

[4]ArtisDR,ChoIS,MuchowskiJM.Radical-basedsynthesesof5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylicacid[J].CanJChem,1992,70(6):1838-1842.

[5]　FrancoF,GreenhouseR,MuchowskiJM.Novelsynthesesof5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylicacids[J].JOrgChem,1982,47(9):

1682-1688.

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