一种甾体关键中间体酶催化工艺的开发
摘要：手性醇是一类具有特定功能基团的重要化合物，其手性碳原子上连接了一个活泼的官能团“—OH”，化学结构稳定。另外，手性醇自身具有特殊的生物特性，是合成手性药物、农业化学品、香精香料料和液晶等产品的关键中间体。(S)-N-Boc-3-哌啶醇（ (S)-NBHP）是合成依鲁替尼药物的重要中间体，传统的纯化学方法合成(S)-NBHP不仅需要昂贵的金属催化剂且具有转化率低和产物纯度低等缺点。随着生物催化技术的发展，整合酶催化进行(S)-NBHP合成已有可能。酮还原酶是指能催化不同类型的含羰基物质（如醛、酮、酮酸、酮酯等）还原为手性醇的一类酶，一般都有极高的选择性（包括化学、区域和立体）。随着工业的发展，人们对酮还原酶的需求在不断增加，利用酮还原酶作为手性催化剂将不同羰基化合物酶促转化为手性醇已成为大规模获得手性醇的常用方法。
关键词：手性醇； 酮还原酶； (S)-NBHP；
一、文献综述
1 手性醇
目前，大量的手性药物已经通过手性醇这一重要手性砌块合成。鉴于手性醇在药物合成中的重要作用，合成手性醇的方法也就成为目前国内外研究的一个重要内容。手（Chirality）描述三维物体由于原子的不同空间排列而引起的结构上不对称性，它是三维物体的本质属性之一。在宇宙中，小到原子大到人类自身都具有手性。在生物体中，大多数物质都具有特定的空间构型，比如单糖、核苷酸、氨基酸和由它们所组成的大分子化合物多糖、核酸、蛋白质等都是手性的。在生命的演变过程中，自然界常常会偏爱一种手性，如天然存在的糖类是D型，氨基酸是L型，DNA的螺旋和蛋白质的构象都是右旋的。具有生物活性的一对异构体（如手性药物和农药等），由于其不同的分子构象会在生物体内造成不同的“手性识别”现象，彼此在人体内的代谢过程、药理活性及毒性可能存在质的区别。最典型的例子是上世纪60年代发生在欧洲的Thalidomide（反应停）事件，孕妇因服用消旋体形式的沙利度胺而导致畸形儿的悲剧；后来研究表明，（R）-沙利度胺有抑制妊娠呕吐的作用，而（S）-沙利度胺却具有强烈的致畸作用。药物的手性特征的重要性由此可见一斑，不同手性的药物会表现出截然不同的毒理、药理和生理作用，服用单一对映体的手性药物不仅能减少人体对无效对映体的代谢负担，还可以排除无效对映体带来的毒副作用。自1992年美国FDA提出对手性药物的要求开始，如何合成单一异构体一直是国内外科学家、科研机构研究的热点。
大致有三种途径用于制备手性醇化合物（王普等, 2008）。一是通过天然手性源化合物经一定的处理，获得手性醇化合物；二是利用各种拆分剂对外消旋体进行拆分获得手性醇化合物；三是通过前手性化合物或者非手性前体化合物的不对称合成获得手性醇。①将自然界中天然存在的手性化合物作为起始的手性前体物，通过分析其潜在的手性中心，设计合理的合成路线，在其手性部位引入所需的活性功能基团以制备目标手性化合物，此方法称为手性源法（ Rentsch et al., 2002）。自然界中广泛存在各类天然手性源化合物，如氨基酸、糖类、生物碱等，这些均是化工行业常用的手性前体物，许多的手性试剂及配体都是通过这些手性源前体合成。手性源法制备手性化合物无需繁琐的拆分过程，产物光学纯度高，在手性化合物的合成中前景良好。②外消旋体指的是相反构型的一对对映体等摩尔量混合而成的均一体系，而一对对映体除旋光方向相反外，其余性质基本一致。虽然外消旋体按严格意义来说属于混合物，但是实际操作中发现，通常的蒸馏分离、重结晶纯化等物理方法，一般来说很难将一对对映体彻底分开，因此必须考虑使用其他非物理方法从外消旋体分离出单一的目标对映体，此过程即被称为“拆分” （ resolution）。生物拆分反应大都属于“绿色化学”工艺，适用于工业化大规模生产，且有助于推动传统手性化工产业转型，随着生物信息学和分子生物技术的快速发展，该方法在工业大生产上具有无限潜力。③不对称合成也称手性合成，指的是通过选择合适潜手性底物（也有少数的非 手性底物），利用化学合成技术或生物催化方法制备目标手性产物。目前，不对称合成仍然是医药化工中合成手性化合物最有效和最常见的方法。近年来兴起的生物或酶催化技术因其高度的立体专一性，已成为制备手性氨或手性醇重要手段。
2 酮还原酶
酮还原酶是指能催化不同类型的含羰基物质（如醛、酮、酮酸、酮酯等）还原为手性醇的一类酶，一般都有极高的选择性（包括化学、区域和立体）。随着工业的发展，人们对酮还原酶的需求在不断增加，利用酮还原酶作为手性催化剂将不同羰基化合物酶促转化为手性醇已成为大规模获得手性醇的常用方法。这种方法可以发生在表达酮还原酶的全细胞中，也可以直接用游离酶来催化反应。对于酮还原酶的体外应用，常常还需要向反应体系中添加辅因子NAD（P）H或者参考Xu等[41]的实验方法将辅因子再生酶，诸如葡萄糖脱氢酶（GDH）、甲酸脱氢酶（FDH）、醇脱氢酶（ADH）等，与酮还原酶联合使用，构建一个完整的辅因子循环系统。
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