1.研究背景
肝细胞癌( Hepatocellular carcinoma，HCC) 简称肝癌，是我国较为常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率逐年上升，发病率仅次于肺癌和胃癌，死亡率仅次于肺癌，居第二位[1]。由于肝癌起病较隐匿，早期症状不明显，大多数患者确诊时已到中晚期或发生远处转移，预后恢复较差。因此，肝癌的早期诊断对患者的预后非常重要。
影像学检查是肝癌的主要诊断方法，随着造影仪器、手段的不断改进，肝细胞癌早期诊断水平得到很大提高，增加了患者获得早期治疗的可能[2]。目前有多种影像学检查的手段，例如X射线计算机断层扫描技术（Computed Tomography ，CT)[3], 近红外线荧光影像技术(Near-infrared Fluorescence，NIR)以及核磁共振成像技术[4]（Nuclear Magnetic Resonance Imaging，MRI）等等。CT扫描是根据人体不同组织对X线的吸收与透过率的不同，应用灵敏度极高的仪器对人体进行测量，然后将测量所获取的数据输入电子计算机，电子计算机对数据进行处理分析后，就可得到人体被检查部位的断面或立体的图像[5]。
CT具有操作简便，费用低廉的优点，临床使用广泛。但由于其对软组织的分辨率低、灵敏度不高等问题，限制了在临床上的应用。为改善CT的成像效果，明显区分出肿瘤病灶组织，在患者接受CT检查前会服用或静脉注射造影剂，这些造影剂通常含有高原子序列的元素，能提高对X射线的吸收[6]。碘的原子序列较高，含碘化合物合成方便，合成的早期造影剂取得了一定的成功。因此，碘元素成为了改进CT显像效果的造影剂首选元素。
20世纪50年代,第一代含碘造影剂泛影酸(amidotrezoicacid)诞生, 由此衍生而来的各类造影剂至今仍在广泛使用，目前仍在使用的离子型与非离子型造影剂的碘成分大部分由它衍生而来[7]。目前临床上批准的CT造影剂主要是含碘造影剂，但这些造影剂在应用时存在一些明显的缺点，如非特异性的生物分布，高渗透压和高粘度导致的肾毒性，以及容易快速被肾脏代谢，导致其临床应用受到限制[6]。因此碘造影剂的设计优化思路在于：提高造影剂的水溶性，保持较低的细胞毒性，引入靶向部分增加对肿瘤区域的富集，提高造影效果，将小分子候选化合物进行纳米制剂，提高在体内的停留时间，增加生物相容度。
吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)是一种荧光染料，当ICG经静脉注射入血后，可迅速与血浆红蛋白结合，产生荧光信号，并且不干扰血红细胞的正常生理结构，并且由肝脏代谢入胆汁中[8]。由于肿瘤组织生长迅速，供给给肿瘤细胞营养物质及氧气的血管生长过度，与正常组织细胞的血管结构不同，会有许多空隙，更加稀疏，产生了所谓的高渗透长滞留效应（EPR）[9]。进入肿瘤血管的大分子物质可以方便地穿过过血管壁在肿瘤组织中富集，且不被淋巴液回流带走而能长期存于肿瘤组织。如果将ICG作为造影剂，由于肿瘤的EPR效应浓聚于肿瘤细胞中，使用近红外成像（NIR）技术，可以使之显示出异于正常组织的绿色标记，便于正确有效的判断肿瘤所在位置。
如果能将ICG与含碘的信号部分结合，可将含碘的信号部分靶向至肿瘤组织，化合物在肿瘤区域异常的脉管组织富集，使肿瘤区域与正常组织的对比明显，利用NRI与MRI双模态成像增强造影效果，肿瘤组织呈现高亮。
-
研究内容
-
- 利用药物拼合原理，筛选适当的连接链，合成出一系列用ICG与泛影酸等含碘信号分子连接的化合物。
- 将得到的系列化合物进行筛选，对其进行水溶性实验，药理毒理实验，拟得到水溶性较高、低毒性、靶向能力强，造影效果好的候选化合物。
- 探索适宜的制剂手段，将候选化合物制成纳米剂型。
-
-
拟研究或解决的问题
-
- 小分子含碘造影剂有非特异性的生物分布、肾毒性、以及容易被代谢等缺点；将ICG与泛影酸用短链脂肪链相连，连上能靶向肝癌细胞的ICG。其兼具CT显像以及NIR显像部分，并且ICG部分能够通过EPR效应靶向到肝癌细胞周围，提高在临床的应用价值。
- 对于小分子含碘造影剂在体内半衰期短，容易被代谢的问题，可以将造影剂用材料包裹成纳米粒子[10]，使其具有低毒性、较高的生物相容性和可生物降解性的特点。
-
-
采用的研究手段
-
- 对于合成出来的小分子含碘造影剂，可以对其进行结构修饰优化，例如改变连接ICG与泛影酸之间的脂肪链的长短，筛出溶解度比较好的造影剂；或是对原有的信号部分进行改动，将泛影酸替换为含碘量更高的2,3,5-三碘基苯甲酸，从而整体上提高造影剂的含碘量等等。
- 参考国内外相关文献，筛选纳米剂型的制备手段，将候选化合物进行纳米制剂。
-
1. 魏矿荣1，彭侠彪2，梁智恒1，岑惠珊, lt;全球肝癌流行概况gt;. 中国肿瘤, 2015. 24(8): p. 621-630.
2. 吴英宁, lt;肝硬化结节与小肝癌的MRI诊断及进展fgt;. 右江医学, 2015. 43(5): p. 625-628.
