开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、项目研究意义
恶性肿瘤严重危害着国民身体健康，是人类健康第一杀手，而基因组不稳定是癌变的重要特征。DNA 损伤修复机制对于维持基因组的稳定性具有十分重要的作用。放疗和很多抗肿瘤药物都是通过损伤 DNA 来达到杀灭肿瘤细胞的目的，但肿瘤细胞能够激活自身 DNA 的损伤修复机制进行修复，从而导致其对药物和放疗产生抗性，在肿瘤细胞中确实也检测到 DNA 修复酶的过度表达，因此阻断 DNA 修复通路是肿瘤治疗的一个重要途径。靶向药物的高选择性和低毒性，成为了肿瘤治疗药物的研究热点。PARP作为 DNA 单链或双链损伤的传感器,在DNA损伤应答中起关键作用,所以PARP抑制剂治疗癌症前景广阔。
- 作用机制
PARP-1 是PARP 家族中最早被发现，而且研究最清楚的成员。它是由1 014 个氨基酸残基组成的、相对分子质量为116 ku 的核酶，在DNA 单链修复中发挥着主导作用。PARP-1 作为DNA 缺口的感受器，在DNA 损伤后被激活，识别并结合到DNA 断裂部位，减少重组发生并避免受损DNA 受核酸外切酶的作用。在与DNA 缺口结合后其催化活性随即提高10~500倍，通过自身的糖基化并形成同型二聚体来催化NAD 分解为烟酰胺和ADP核糖。再以ADP 核糖为底物，使核受体蛋白( 主要是PARP 自身) 聚ADP 核糖化形成线状或直链的PARP-1-ADP 核糖多聚物。这些负电荷较多、位阻较大的多聚ADP 核糖支链一方面可防止附近的DNA 分子与损伤的DNA 进行重组; 另一方面能够降低PARP-1 与DNA 的亲和性，使PARP-1 从DNA断裂处解离，然后引导DNA 修复酶与DNA 缺口结合，对损伤部位进行修复。从DNA 上解离PARP-1-ADP 核糖多聚物被聚ADP 核糖水解酶［Poly(ADP-ribose) glycohydrolase，PARG］裂解，裂解后的ADP 核糖可重新用于烟酰胺合成NAD 。而PRAP-1 在与ADP 核糖多聚物脱离后，又重新被激活与DNA 结合，如此反复循环进行DNA 损伤的修复。因此，在PARP 活性受抑制的情况下，可使依赖于易错修复的DNA 损伤增多，这些损伤的积累可导致细胞死亡。鉴于PARP 在DNA 修复中的重要作用，产生了一种围绕PARP 的治疗策略: 将PARP 抑制剂与DNA 损伤药物( 如DNA 烷化剂、拓扑异构酶I 抑制剂) 或放疗联用以抑制由PARP 介导的DNA修复，从而增强治疗效果，并通过减少用药( 放射)剂量以降低毒副作用。
2）国内外研究现状及发展动态分析
第三代 PARP 抑制剂的发展是以复合物单晶结构研究为基础， 通过合理药物设计的方式实现的。在 PARP- 1 与其抑制剂的复合物晶体结构被阐明后， PARP 抑制剂的构效关系研究也得到进一步完善。在 PARP 抑制剂分子中， 需要有空间位置合适的氢键受体和供体( 例如酰胺键中的羰基和 N 端的活泼 H) 与 PARP- 1 催化活性位点的 Ser- 904， Gly- 863结合， 如果将 N 端甲基化则抑制活性基本消失， 这也从另一个侧面说明 N 端的活泼 H 具有关键作用。另外其富电子的芳香环或者杂环平面，与Tyr- 907的pi;- pi;相互作用对活性也很关键。
目前已有至少8 个PARP 抑制剂进入临床，最新的体内外实验表明PARP 抑制剂不但能够作为放化疗增敏剂，单独使用也能选择性杀伤 DNA 修复缺陷的肿瘤细胞，如BRCA1 和BRCA2 缺陷的乳腺癌细胞[5]。大量的临床试验证明:该类药物毒副作用小，效果明确且短期耐受性良好，对于癌症治疗前景广阔。
参考文献：
［1］ JONES C，PLUMMER ER．PARP inhibitors and cancer therapy-early results and potential applications［J］． Br J Radiol，2008，81( Suppl) : S2~S5．
［2］ HOSOYA N，MIYAGAWA K．Clinical importance of DNA repair inhibitors in cancer therapy［J］． Magazine of European MedicalOncology，2009，2( 1) : 9 ~14．
