钯催化2-炔基芳基叠氮化物与磺酸的串联反应合成1H-吲哚-3-磺酸
摘要
本课题研究了钯催化2-炔基芳基叠氮化物与磺酸的串联反应合成1H-吲哚-3-磺酸的有效方法。在温和的反应条件下，得到了理想的产物。大多数情况下，反应在10分钟内进行得非常迅速。
芳基磺酸盐是有机化学中最重要的交叉偶联剂之一，由于其相对稳定、成本低廉，还可以作为桥联结构或配体存在于许多生物活性化合物中。因此，芳基磺酸盐的合成方法很多。传统上，芳基磺酸盐是通过苯酚在TsCl/NEt3或Py存在下的甲苯磺酰化反应制备的。其他方法主要包括利用磺酰氯和DMAP4或DBN5制备的有机盐和有机铟、有机锌等有机金属试剂。袁氏小组在2015年报告了通过碘介导的亚硫酸钠与酚的自由基反应合成磺酸盐的情况。最近，项氏集团开发了一种铜催化的富电子芳烃与对甲苯磺酸的C–H磺酰氧基化反应。然而，大多数报道的方法都存在一些缺点，如有害酸的产生、苛刻的反应条件或底物范围有限。令人惊讶的是，作为芳基磺酸盐的一个重要基团，1H-吲哚-3-磺酸盐3的合成还没有得到很好的研究。只报告了两个例子。1991年，Piroelle#39;s 小组报道了用TsCl直接对3-羟基吲哚进行甲苯磺酰化合成1H-吲哚-3-磺酸盐，得到了54-59%的产率。后来，Somei的小组报道了一个通过1-对乙酰氧基吲哚的3，3-色氨酸重排制备3-对乙酰氧基吲哚的例子。然而以10%的产率得到了理想的3-对苯氧基吲哚产品。因此，需要一种温和有效的方法来制备1-辛德尔-3-磺酸酯。近年来，金催化已成为各种新型有机转化的有效方法。 2016年，我们报道了1-叠氮-2-（苯乙炔基）苯1a原位生成的alpha;-亚氨基被1,4-二氧六环攻击，导致意外的开环吲哚衍生物（方案1a）。随后，我们在室温下用Pd（OAc）2作催化剂重复了该反应，发现在3min内以96%的产率得到2-苯基-1H-吲哚-3-基甲基磺酸盐（方案1b）。MsOH和1,4-二氧六环与金属卡宾竞争加成的原因可能是亲核剂的浓度和alpha;-亚氨基的反应性。在此，我们公开了一种温和有效的方法，通过钯催化2-炔基芳基叠氮化物与磺酸2的串联反应合成吲哚3-磺酸。目标产物1H-吲哚-3-磺酸盐以中等至优异的产率获得，在大多数情况下，在10分钟内反应完全。
首先，我们选择了以1-叠氮-2-（苯乙炔基）苯1a和甲磺酸2a为探针底物建立反应条件。这表明，在室温下用10 mol%的pd（OAc）2处理1,4-二氧六环中1a（1当量）的溶液，然后用3当量的MsOH处理3分钟，可获得最佳结果（表1，条目1）。在此条件下，2-苯基-1-辛醇-3-基甲磺酸3a的收率为96%。如条目2所示，将催化剂负载量从10摩尔降低到5摩尔（表1，条目2）时，可提供可比的产品产量。然而，当溶剂体系从1,4-二氧六环改为（CH2Cl）2、PhCl、MeCN或MeNO2时，发现产物产率较低（表1，条目3-6）。当用水作为溶剂时，将反应时间延长至24小时后没有反应（表1，条目7）。还考察了其他钯催化剂。当使用pdcl2作为催化剂时，发现反应进行缓慢，并以50%的产率提供所需产物（表1，条目8）。与其他钯催化剂（如Pd（PPh3）4、PdCl2（PPh3）2和Pd（NO3）2·2H2O代替Pd（OAc）2）重复反应也获得了80–88%的稍低产率（表1，条目9–11）。在不使用催化剂的情况下也对反应进行了测试，发现没有反应（表1，条目12）。在此基础上，考虑了室温下1a与5mol%Pd（OAc）2的反应，再与3当量的MsOH反应3min，得到了最佳反应条件。在掌握最佳条件的情况下，我们开始检验本程序的通用性（方案2）。2-炔基芳基叠氮化物与炔碳上含侧基给电子或吸电子取代基或杂芳基的芳基与MsOH的反应以82–93%的产率得到所需的2-苯基-1H-吲哚-3-基甲烷磺酸盐（方案2，3b–3e）。类似地，本方法对芳香环上具有不同取代基的2-炔基芳基叠氮化物（R1=卤化物，cf3或Me）非常有效。在这些反应中，以90-95%的产率得到了相应的产物3f-3j。
另一方面，还研究了在炔烃碳上含有脂肪族取代基的2-炔基芳基叠氮化物的类似反应，发现它们以83–96%的可比产率提供了所需的产物（方案2，3k–3o）。然而，我们发现含有末端炔基的2-炔基芳基叠氮化物的反应效率较低，产生脂肪族磺酸MsOH 2a是一种高效的磺酰化试剂。随后，在最佳反应条件下对芳香磺酸进行了考察。对1与4-甲基苯磺酸2b的反应进行了测试，发现以70–97%的产率生成相应的产物3（方案3，3q–3t）。其他芳香磺酸，如萘-1-磺酸2c、4-氯苯磺酸2d和苯磺酸2e，也在60℃下进行，以87–95的产率提供所需的1H-吲哚-3-磺酸（方案3，3u–3w）。了一种无法通过TLC和1hnmr分析鉴定的粗混合物分解产物的混合物。
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