金催化2-炔基芳基叠氮化物合成含氧杂环吲哚衍生物
摘要：本课题发现了一种新的金催化2-炔基芳基叠氮化物和含氧杂环串联反应形成吲哚衍生物的方法。并在温和的反应条件下制备了一系列的吲哚衍生物。
吲哚是有机化学中非常重要的核心结构，可以在许多天然产物和生物活性化合物中找到[1]。它们还用作功能材料的通用构建基块[2]。为此，开发了此类新的合成方法 含氮杂环仍然保持高活性[3,4]。近来，越来越多的工作证明2-炔基芳基叠氮化物在金催化的吲哚形成方法中发挥有效的底物作用[5]。我们对金催化的串联反应进行了持续研究[6]，最近报道了一种通过金催化的2-炔基芳基叠氮化物与羧酸的串联反应合成1H-吲哚-3-取代酯的有效简便方法（方案1a）[7]。根据课题组前期的研究，我们认为1-叠氮基-2-(苯基乙炔基)苯1a也可能经历了类似的分子间捕获，即由甲磺酸原位生成了预期猜想的alpha;-亚氨基金卡宾物种[5,8,9]。我们预计，在相似的金催化反应条件下，可以得到所需的2-苯基-1H-吲哚-3-基甲磺酸酯4a，这可能是潜在的甲磺酸芳基酯交叉偶联剂[10]。在该反应中，1,4-二恶烷由于活性高而被用作稀释甲磺酸的溶剂。令我们惊讶的是，我们没有通过分析TLC和1H NMR谱图检测到所需的产物4a。但是，我们仅以95％的收率获得了开环产物2-(2-(2-((2-苯基-1H-吲哚-3-)氧基)乙氧基)乙基)甲磺酸乙酯3a（方案1b）[11]。在此，我们公开了在甲基磺酸存在下2-炔基芳基叠氮化物与含氧杂环的这种有效的金催化的开环反应的细节，用于合成新型吲哚衍生物。
首先，我们选择关注于在3当量的甲磺酸存在下，通过多种金催化剂在1当量的1-叠氮基-2-（苯基乙炔基）苯1a和1,4-二恶烷的开环反应建立反应条件（表1）。这表明在3当量的MsOH存在下于60°C的条件下，将含有1a（1当量）和2a（0.5 mL）的反应溶液与2 mol％tBuXPhosAuNTf2一起处理1 h，可获得最佳结果（条目1）。在这些条件下，以95％的产率获得了2-(2-(2-((2-苯基-1H-吲哚-3-)氧基)乙氧基)乙基)甲磺酸乙酯3a。另一方面，当金催化剂从tBuXPhosAuNTf2变为PPh3AuNTf2，XPhosAuNTf2和IPrAuNTf2时，产品收率略低（条目2-4）。相反，使用AuCl3作为催化剂会导致副产物的混合物，这些副产物无法通过1H NMR分析确定（条目5）。值得注意的是，当使用JohnPhosAuCl或AgNTf2作为催化剂时（条目6-7），仅回收了起始原料。在不存在任何金催化剂的情况下重复该反应（条目8），获得了相似的结果。还检查反应温度。高温或低温导致产率显着降低59-71％（条目9-10）。没有MsOH的其他对照实验导致了未知产物的混合物，无法通过TLC和1H NMR分析鉴定（条目11）。 相反，还检查了其他酸添加剂。 以61％的收率获得了相应的产物2-(2-(2-((2-苯基-1H-吲哚-3-)氧基)乙氧基)乙基)-4-甲基苯磺酸5，其中MsOH被pTsOH·H2O代替为酸添加剂（条目 12）。 但是，将TFA或TfOH用作酸添加剂时，未观察到反应或未知化合物的混合物（条目13-14）。
为了确定该反应的普适性范围，我们接下来将注意力转向各种2-炔基芳基叠氮化物1与含氧杂环2的反应（表2）。这些实验表明，对于tBuXPhosAuNTf2，在苯环或噻吩基1b-f上带有对位取代的给电子或吸电子取代基的2-炔基芳基叠氮化物有效地经历了串联开环过程，并给出了相应的产物3b-f优异的产量。我们还测试了脂肪族取代基对炔烃碳的影响，发现对于R2 = nC5H11或nC4H9的底物，3g和3i的收率分别较低，分别为63％和60％。 在标准反应条件下，还向所需的开环吲哚3h提供了位阻底物1h。但是，具有环丙基1j或末端炔烃部分1k的底物产生了未知副产物的混合物，无法通过TLC和1H NMR分析鉴定。接下来，在苯环31-3n上具有Cl或Me基的芳基叠氮化物也可以以中等至极好的产率提供所需的吲哚衍生物。值得注意的是，当使用在芳环上具有双取代基的底物时，以29％的产率获得了5,7-二氯-2-苯基-1H-吲哚-3-基甲磺酸酯4b作为副产物。接下来，还在最佳反应条件下检查了其他含氧杂环。当发现二恶烷变成四氢-2H-吡喃时，我们发现以73％的收率提供了相应的开环吲哚产物3o。非常有趣的是，1a与氧杂环丁烷2c，四氢呋喃2d或2-苯基环氧乙烷2e的反应仅产生未知副产物的混合物，无法通过TLC和1H NMR分析鉴定。
我们尝试性地提出目前的tBuXPhosAuNTf2催化的开环吲哚形成反应，该反应通过方案2中概述的机理进行，尽管它是高度推测的。这可能涉及通过金催化剂与炔烃的配位来活化1-叠氮基-2-（苯基乙炔基）苯1a，这将受到叠氮化物的攻击，从而生成中间体A。随后，形成了alpha;-亚氨基金卡宾B在金催化剂的帮助下将N2释放出去之后，该催化剂进一步受到1,4-二恶烷的攻击而释放出中间体C。用甲磺酸将C开环会形成配合物D，该配合物D经过最后的原金属脱除步骤以传递2-(2-(2-((2-苯基-1H-吲哚-3-)氧基)乙氧基)甲磺酸乙酯3a。
