三磷酸甘油酯脱氢酶底物单氟和二氟膦酸二甲酯类似物的合成及其x射线结构文献综述

 2022-01-04 09:01

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三磷酸甘油酯脱氢酶底物单氟和二氟膦酸二甲酯类似物的合成及其x射线结构

摘要：报道了（IRS，3S）-3,4-二羟基-1-氟丁基膦酸3和（S）-二氟-3,4-二羟基丁基膦酸4的环己基铵盐的合成。这些化合物是3-甘油的磷酸膦酸酯类似物，其中桥连的磷酸酯氧分别被CHF和CF2取代。 提出了用NADH连接的3-磷酸三酰甘油脱氢酶进行氧化的动力学研究，该研究表明CHF-膦酸酯3与天然底物sn-甘油-3-磷酸酯具有相似的性能，并且是比CF2-膦酸酯4更好的底物。该研究还揭示了3（3a和3b）的非对映异构体的加工速率不同，表明该酶可用于区分CHF立体异构中心。描述了2-氨基-1-氟乙基膦酸7的合成和X射线晶体结构，从而比较CHF膦酸酯与类似CH2和CF2膦酸酯的几何构型。

导言

在生物有机化学中，膦酸酯作为可稳定水解的磷酸酯模拟物的潜力被公认多年。膦酸酯的CH2部分取代了磷酸基团的桥连氧，使其具有抵抗磷酸酶的水解的能力。取代CH2的氧可以与底物保持相同的功能空间分布，并允许接近相似的构像，这对于蛋白质结合而言显然是重要的特征。

但是，氧的高电负性使得其无法与CH2匹配。因此，这种取代所引起的电子后果可能是具有危害性的。例如，膦酸酯的第二次去质子化的pKa约为7.6，二磷酸基团的pKa约为6.4。由于氟原子的电子拉宽效应，将氟原子引入亚甲基增加了膦酸酯的酸度。近年来，这种改变被证明很受欢迎，并且在药学文献中出现了许多报道，其中在单-，二-和三-磷酸酯体系中对这种取代进行了深入研究。鉴于此，令人惊讶的是，尽管有一些明显的优点，但单氟亚甲基膦酸酯（CHF-膦酸酯）却很少受到关注。CHF膦酸酯第二次去质子化的pKa为6.5，与设计模拟的磷酸基团的pKa基本相同。在最近的理论分析中，预计CHF膦酸酯与磷酸酯基团的静电分布极为接近。

我们对氟化膦酸酯的合成十分感兴趣，因为它是糖酵解途径中单磷酸酯的模拟物。以前我们通过外消旋的形式制备了CF2-膦酸酯4（一种sn-甘油-3-磷酸1的类似物），并证明它是NADH连接的3-磷酸甘油脱氢酶的底物。但是，经过初步研究表明，这种CF2-膦酸酯类似物是一种比sn-甘油3-磷酸酯更差的底物！有趣的是，两项研究表明，CH2-膦酸酯类似物与天然底物1本身一样是脱氢酶的优良底物。显然，氟原子的加入影响到了CF2-膦酸酯的性能。因此，评估相应的CHF-膦酸盐类似物3作为脱氢酶的底物来评估中间状态是一种合适的方法，因为膦酸盐alpha;-碳上有一个氟原子。为了直接比较CF2-膦酸酯4和天然底物1，我们认为有必要评估纯手性CF2-膦酸酯而不是先前制备的4消旋体的底物性能，以便消除非天然对映体是一种酶抑制剂，从而导致外消旋物的性能较差的可能性。

还值得注意的是，目前尚无有关CHF膦酸酯部分的结构数据，因此我们认为有必要解决这一不足。比较CHF-膦酸酯与磷酸盐以及CH2-和CF2-膦酸酯类似物的几何构型是很有意义的。由于已知2-氨基乙醇磷酸5，2-氨基乙基膦酸6和2-氨基-1,1-二氟乙基膦酸8的晶体学数据，我们决定制备相应的单氟化膦酸酯7，以便与这些结构进行直接比较。因此，在本文中，我们描述了CHF-膦酸酯3和CF2-膦酸酯4的合成的完整细节，并对它们作为3-磷酸甘油脱氢酶的底物进行了评价。同时本文还介绍了了氨基CHF膦酸酯7的合成和其X射线晶体结构。

结果与讨论

膦酸酯类似物的合成。已经报道了几种合成单-氟代膦酸酯的方法。用亲电氟化试剂直接将膦酸酯阴离子氟化是一种全新方法，同时还探讨了用诸如DAST之类的试剂处理alpha;-羟基膦酸酯。或者，通过使用Michaelis-Becker反应或 Michaelis-Arbuzov反应，以氯氟甲烷为起始原料，允许其进入各种CHF膦酸酯体系，尽管氯氟甲烷是有毒的且不易制备。为了获得（1RS，3S）-3,4-二羟基-1-氟丁基膦酸酯3，我们采用了最近报道的一种方法，通过使用alpha;-锂-alpha;-氟代三氟甲硅烷基甲基膦酸酯碳负离子10引入CHF膦酸酯。在氯代三甲基硅烷存在下，通过与正丁基锂进行双卤素交换，可以很容易地从二溴氟甲基膦酸酯9获得（方案1）。通过10与(R)-2，2-二甲基-4-甲基-1，3-二氧戊三氟酸酯11的烷基化反应，有效地合成了alpha;-氟(三甲基硅基)丁基膦酸酯12。虽然可以分离出12，但证明一锅法合成更为方便，在反应混合物中直接加入乙氧化锂，用水溶液处理并回收13。用溴三甲基硅烷处理13，然后加水得到所需的单氟膦酸，为差向异构体的1：1化合物。该化合物经中和后分离出双环己基铵盐3。

  1. i,n-BuLi(2.2 equiv),Me3SiCl,THF,-78℃,10min;ⅱ,11,-78℃;ⅲ,LiOEt/EtOH,0℃,1h then eq.NH4Cl-ether,83%;ⅳ,Me3SiBr,room temp,3 h then H2O,room temp,18h;v,C6H11NH2,63%.

我们制备CF2-膦酸酯类似物4的方法是通过在氟化物催化下将二氟（三甲基甲硅烷基）-甲基膦酸酯15加到羰基化合物中来形成1,1-二氟-2-羟基烷基膦酸酯的先前方法即方案2）。 通过使用正丁基锂和三甲基氯硅烷使溴二氟甲基膦酸酯14直接甲硅烷基化，可以轻松制备甲硅烷基化的膦酸酯15。因此，15与(S)-2，3-O-异亚丙基甘油醛16在四丁基氟化铵存在下水解后，在新生成的甲醇立体中心下，以同分异构体的混合物的形式生成了1，1-二氟-2-羟丁基膦酸酯17。为了进行Barton脱氧，在回流的四氢呋喃中用硫代羰基双咪唑处理17，得到硫代咪唑化物18。

  1. i,n-BuLi,Me3SiCl,THF,-78℃,20min,92%;ⅱ,16,TBAF,THF,room temp,24h then sat.aq.NaHCO3,2h,36%;ⅲ,Im2C=S,THF,reflux,3h,81%;ⅳ,Bu3SnH,AIBN,toluene,reflux,2h,66%;v,Me3SiBr,room temp,3h,then,H2O,15H;ⅵ,C6H11NH2,30%.

在回流甲苯中用三丁基锡氢化物在AIBN存在下还原18生成所需的CF2-膦酸酯19，该CF2-膦酸酯19以通常的方式去保护并分离为其双环己基铵盐4。

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