一、 课题研究的背景与意义
近年来肿瘤免疫疗法已经成为制药工业的最大开发热点，除了免疫哨卡抑制剂、细胞免疫疗法取得举世瞩目的成功之外，小分子免疫疗法也引起制药业的关注[1]。最近Aduro生物技术公司的环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）类干扰素基因刺激蛋白（STimulator of INterferon Genes，STING）激动剂（比如ADU-S100）在多个小鼠接种模型中的疗效引人注目。干扰素基因刺激蛋白（STING）是一种跨膜蛋白，通常在152-173位区域（dimerization domain，DD）交接形成二聚体并处于自我抑制状态。当受到部分配体（比如CDN）的刺激后分子构型发生变化并被激活，招募细胞质中的TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1），介导TBK1对IRF3的磷酸化，导致干扰素（interferon，IFN）-beta;和其它多种细胞素（cytokines）的形成[2-3]。将sting激动剂直接注射到多种难治性，转移性固体肿瘤，不仅直接注射的肿瘤消失，其它部位的肿瘤生长也受到明显抑制，甚至还可以预防肿瘤的发生[4]。
环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）是到目前为止发现的唯一一类既能直接激活鼠源又能激活人源STING蛋白的STING激动剂[5]。为了更精确更快速的找到能激活人源的STING激动剂，本课题欲采用小分子虚拟筛选技术，将STING蛋白作为受体大分子，建立小分子数据库，从中筛选出与受体大分子结合结构好、强度好的目标小分子。与高通量实验筛选的阳性率（0.01%~0.1%）相比，虚拟筛选的阳性率（5%~30%）远高于其，并且大大降低了实验筛选化合物数量,缩短研究周期,节约研究经费[6-8]。
二、课题研究的内容
通过查阅文献，了解研究课题的背景和意义，主要研究基于sting激动剂的小分子虚拟筛选。选择合适的分子对接方法（如dock），通过测定受体生物大分子(sting蛋白)的三维结构[晶体结构、核磁共振 (NMR)结构、低温电镜结构或计算机模拟结构] [9]，从现有小分子数据库中,搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物,进行实验筛选研究 [9-11]。
三、 研究手段
为了保证本论文能顺利完成，本课题拟采用2种研究手段与研究方法：
1）文献法
对文献进行查询、鉴别、整理、分析、对比、总结和归纳，学习sting激动剂及虚拟筛选技术相关知识，并寻求本课题具体采用的研究方法及解决方案。
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