开题报告内容：（包括课题应达到的目的、研究内容、采用的研究手段及文献综述，对课题大的文献综述报告不少于1500字）
一、 课题综述
1. 短链脂肪酸（SCFA）
SCFA被定义为含有二碳到六碳的脂肪族羧酸。SCFA是肠道微生物产生的挥发性脂肪酸，是在小肠中未被吸收/未消化的食物成分的发酵产物[1]，乙酸（C2），丙酸（C3）和丁酸（C4）是最丰富的，占结肠存在的SCFA的90%-95％。SCFA的主要来源是碳水化合物（CHO），如难消化的糖类[2]，但从蛋白质分解获得的氨基酸缬氨酸，亮氨酸和异亮氨酸可以转化为异丁酸，异戊酸和2-甲基丁酸酯，称为支链SCFA（BSCFA），他们产生量很少（小于5％）[3]。
肠道微生物会影响机体的稳态，因此揭示其代谢物SCFA对机体生理功能的影响会给我们更好的指导。从机制上讲，SCFA主要有两个通路。一、抑制组蛋白乙酰化酶（HDAC），这一作用通常会大范围影响基因的表达情况 [4]。二、与G蛋白偶联受体（GPR）结合起作用。SCFA与GPR43（FFA2）、GPR43（FFA3）结合主要与肠肽YY（PYY）的释放、GLP-1的分泌以及回肠结肠中内分泌L细胞的产生有关，对于维持胰岛素的正常分泌十分重要[2]。从生理作用上讲，目前发现的SCFA的作用主要体现在以下几个方面：一、抗炎症作用。SCFA可以通过调节免疫细胞的趋化作用和调节细胞活素的释放来抑制炎症的发生发展。C3、C4可以抑制IL-2、上调IL-10，抑制致炎因子TNF-alpha;、IL-1beta;等的活性，同时降低NF-B的活性[2]。Sbastien Lucas等人探究SCFA对骨代谢和骨质量影响的实验中，也发现给小鼠补充SCFA（尤C4）会使小鼠体内的Tregs的含量（但他们发现SCFA对骨的保护主要是因SCFA影响骨的代谢和重吸收，而与B、T细胞无关）、防治骨损失并可显著降低关节炎的严重程度[5]。二、抗糖尿病。如上述已经提到的，SCFA可以促进GLP-1释放，GLP-1可降低胰高血糖素而促进胰岛素分泌，从而达到降血糖的作用。FFA2在这一过程中起重要作用[6]。三、对维持机体能量运转有重要作用。丁酸盐是结肠细胞的主要代谢底物，至少提供了其增殖和分化所需能量的60-70%[7]。因此，缺乏SCFA的无菌小鼠的结肠肌细胞高度缺乏能量。线粒体脂肪酸代谢关键酶的表达减少,因此，这些细胞线粒体呼吸明显不足，NADH/NAD比值降低，ATP的产生减少，氧化磷酸化减弱[8]。
2. P糖蛋白（P-GP）
P-GP 是是细胞膜上的一种外排转运体，属于ABC家族转运体(ATP-binding cassette transporters)，即需要与ATP结合，利用ATP将底物跨膜转运到细胞外[9]。P-GP是个约170kd的蛋白质，人类基因MDR1，MDR3表达，但MDR3只与磷脂转运有关，在啮齿动物中，表达p的基因为Mdr1a/1b[10]，主要分布在肠，肝，脑，肾，视网膜上。 P-GP同其他ABC转运体一样，膜内含有核苷酸结合域（NBD），其主要功能是结合并水解ATP分子，释放能量[11]。
P-GP的底物广泛，它可以和大量带中性电荷或正电荷的疏水性物质结合，包括多个种类的药物和一些内源性物质[12]，如很多经典的抗癌药物，所以肿瘤细胞耐药性与的P-GP过度表达有关。
3. SCFA对P-GP的潜在影响
从最近的一些报道中我们发现，SCFA和P-GP似乎存在某些内在联系。首先，SCFA能使NF-B活性降低，而P-GP的作用是靠很多核因子（NF）调节的，其中就包括NF-B[13]；除此之外，PPARgamma;和LXR也会调节P-GP的作用，SCFA恰好可作为信号分子激活包括PPARgamma;和LXR在内的很多受体[14]。其次，SCFA是肠道中ATP的一个重要来源，P-GP外排底物需要能量，因此SCFA的改变可能会影响分布在肠道中的P-GP。另外，Ayaka Nawa等在实验中发现在1型糖尿病小鼠的回肠中P-GP的活性和表达均下调了[15]，而SCFA可通过调节GLP-1的含量起到抗糖尿病的作用。根据上述发现，我们大胆猜想SCFA会影响P-GP的表达并设计实验进行验证，一旦假设成立，将找到一个全新的控制耐药性的方法。
