开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
盐酸伪麻黄碱常用于减轻感冒、过敏性鼻炎、鼻炎及鼻窦炎引起的鼻充血症状。目前我国含有盐酸伪麻黄碱成分的复方制剂品种已经超过60多个，并且全世界对盐酸伪麻黄碱的需求量也在不断增加，因此盐酸伪麻黄碱工业化大规模生产仍具有较大的发展前景。而我国之前盐酸伪麻黄碱的生产主要是通过从麻黄中提取伪麻黄碱然后经过纯化后盐酸化来制备。虽然使用这种方法制备的盐酸伪麻黄碱不含合成过程中的残留有机杂质，而且不少学者对提取工艺研究后提出了不少改良方法，但我国麻黄草资源目前比较匮乏，并且麻黄草中的伪麻黄碱含量有所下降，同时用化学提取法从麻黄中提取伪麻黄碱的成本较高，产率较低，同时对环境影响较大，不太适合工业大规模生产。因此希望通过寻找比对化学合成或微生物方法确定合适的生产工艺来设计年产量200t的盐酸伪麻黄碱原料药车间。
现在大部分研究人员对于盐酸伪麻黄碱生产的主要研究方向是通过化学合成或微生物方法来进行生产，同时主要是研究中间体伪麻黄碱的制备。孙同庆、石鸿昌【1】对以苯丙酮为原料，经溴化、胺化和还原反应制得dl-麻黄碱和dl-伪麻黄碱的混合物的合成过程进行了改良，用甲胺水溶液代替甲胺盐酸盐，并通过改变加料顺序等手段使得收率上升。但是使用这种方法制备主要的产物是dl-麻黄碱，dl-伪麻黄碱的相对含量仅为25%。由于盐酸伪麻黄碱的经济收率高于盐酸麻黄碱，一些学者对盐酸麻黄碱转化为盐酸伪麻黄碱的方法进行了研究。杜占林，李英杰【2】提出用乙酸酐转化和盐酸水解来将盐酸麻黄碱转化为盐酸伪麻黄碱。赤峰艾克制药科技股份公司【3】则提出了一条新的合成路线，以苯为起始原料，经酰化、溴代、一甲胺化、还原、拆分合成盐酸麻黄碱和盐酸伪麻黄碱。该合成工艺原料易得，操作简单，成本低，适合工业化。浙江普诺康裕制药有限公司提出了一种关于伪麻黄碱中间体的制备方法。首先通过2-氯代丙酰氯与苯反应生成2-氯-1-苯基-1-丙酮，然后与甲胺在无氧无水非质子化环境下反应生成2-甲胺基-1-苯基-1-丙酮。通过该方法可以减少副产物的产生，同时减少原料消耗等。而李俐、陈坚【4】则是针对盐酸伪麻黄碱原料药存在的严重结块现象进行了研究，提出了伪麻黄碱的最佳精制条件为加入伪麻黄碱粗品的3倍量水，浓缩时将母液浓缩1.5~2倍。同时脱色过程应该在盐酸伪麻黄碱粗品液中脱色。盐酸伪麻黄碱制备条件是在纯品伪麻黄碱中小心地滴加31%盐酸, 调节溶液pH 6.0～6.5, 使其恰好完全转化为盐酸伪麻黄碱, 真空旋转浓缩出1/3.5母液量的水分, 缓慢冷却结晶, 洗涤干燥。新工艺较原工艺产率提高6.6%, 产品结晶松散, 室温放置稳定性好, 不易结块, 质量较优, 解决了长期存在质量问题，同时也缩短了生产周期。
微生物生产盐酸伪麻黄碱有微生物半转化生产，微生物直接转化等。【5】微生物半转化法主要是微生物丙酮酸脱羧酶 (PDC) 在TTP和Mg2 的辅助作用下, 催化丙酮酸脱羧, 进而与苯甲醛缩合得到合成麻黄碱的中间体R-PAC (苯基乙酰基甲醇), R-PAC经过还原胺化后拆分成麻黄碱和伪麻黄碱。在微生物半转化的基础上，对获得如何更高浓度的R-PAC进行研究。Rosche B等人进行了研究，发现在7.U/mL的酶浓度下，可获得R-PAC浓度50.6g/L，苯甲醛的摩尔转化率高达97%。但这些方法都仍需依赖苛刻的化学条件将R-PAC还原胺化并拆分为l-麻黄碱和d-伪麻黄碱, 目前生产成本较高，不太适合工化业大规模生产。为了解决化学反应条件苛刻问题，一些学者对微生物直接转化生产伪麻黄碱进行了研究。石贵阳等筛选出以MAK（1-苯基-2-甲胺基丙酮）为转化底物的d-伪麻黄碱生产菌株。在最适PH7.5和最适转化温度40℃，相应的摩尔转化率高达84.4%。【6】。毛培宏等人研究了用离子注入介导的重组酵母菌生产麻黄碱的方法，但使用重组酵母菌生物合成d-伪麻黄碱产量较低，还不太适合工业化大规模生产。
根据文献，对于生产工艺路线进行了大体上的确定。详细的路线将通过对路线的经济性，对环境的影响等多方面因素综合考虑确定。对于化学合成方法的工艺路线大体如下所述。2-氯代丙酰氯、苯与三氯化铝进行酰化卤化反应——与甲胺的乙腈溶液和无水氧化钙进行甲胺化反应——盐酸化（调节pH2-3）分层——减压浓缩回收乙腈和水——拆分——还原——浓缩结晶——纯化——盐酸化——浓缩结晶——干燥包装。而对于微生物合成方法大工艺路线大体上如下所述。微生物培养筛选——以苯甲醛、丙酮酸、甲胺为底物进行发酵——离心——蒸发浓缩——调节pH7后结晶——用乙醇重结晶——盐酸化——浓缩结晶——干燥包装。其中化学合成法具有较高的转化率，产量稳定，但会产生dl-麻黄碱和dl-伪麻黄碱的外消旋体，对化学拆分的生产条件严格，生产成本也较高，以及对环境较大影响。而对于微生物转化的方法则是微生物易培养、繁殖快，可产生较单一的产物，纯度较高，生产方便，但较难找到转化率较高的合适菌种，以及对生产条件要求较高的问题。相对而言，微生物方法生产盐酸伪麻黄碱更加具有发展前景。
关于盐酸伪麻黄碱原料药车间设计的工作安排，我准备首先确定基本工艺流程，进行物料衡算，能量衡算，同时该方案的可行性、经济性进行判定。在此基础上，对工艺流程各部分进行细致说明，并且根据物料衡算和能量衡算结果进行设备选型。之后则根据确定的结果设计完成所需图纸的绘制。最后完成设计说明书的编写。
参考文献：
【1】 孙同庆、石鸿昌.dl-麻黄碱和dl-伪麻黄碱的合成[J].中国医药工业杂志.2000，31（12）
【2】 杨桂兰、杜占林、李英杰.盐酸麻黄碱转化为盐酸伪麻黄碱工艺研究[J].中国医药工业杂志，2003（12）
【3】 汲涌、陈洁.简述麻黄碱的化学合成方法.科技创新产业发展（A卷）——第七届沈阳科学学术年会暨浑南高新技术产业发展论坛文集
