光热抗菌凝胶剂处方设计文献综述

课题名称

光热抗菌凝胶剂处方设计

毕业设计的内容和意义

本次毕业设计的研究内容为：1.合成具有光热性能的金纳米粒并对其进行表征2. 通过文献调研筛选合适的凝胶基质材料，考察凝胶的生物相容性，进行正交实验研究了交联剂(BIS)和基质用量等对水凝胶的温敏性、溶胀性和压缩强度等特性的影响，筛选出具有最优溶胶-凝胶(Sol-Gel)相变的处方。3. 对金纳米粒进行包封，并考察其光热抗菌性能。即将具有光热性能的纳米粒子材料与温敏性水凝胶相结合，以制备出用于伤口敷料用途的新型光热抗菌系统。

本次毕业设计的意义：在目前由抗生素滥用导致的抗生素药物应对耐药菌时效果不理想的背景下开发出的以纳米材料为抗菌剂的新型长效病原菌感染解决方案

文献综述

皮肤作为人体抵御细菌入侵的第一道防线，在机体免疫中起到重要作用，水凝胶作为一种新型敷料，在伤口处理方面 发挥着重要作用。水凝胶是由亲水性聚合物交联形成的三维网络结构，在溶胀状态下含有大量水分而又不溶于水，故能保持固体形态，达到保护伤口的目的，同时能够吸收创面渗液并保持创面湿润从而起到促进伤口愈合的作用。传统的水凝胶抗菌敷料是将水凝胶与抗生素药物相结合，但在抗生素滥用、多重耐药细菌感染发病率急剧上升的大背景下，以水凝胶搭载光热纳米抗菌剂的新型伤口敷料无疑能在避免细菌耐药性的同时发挥良好的抗菌促愈合作用。当然，现阶段还有抗菌材料的合成、适宜凝胶基质材料找寻的问题需要解决。因此，光热抗菌凝胶剂处方设计是一个值得深入研究的课题。

已掌握的文献资料显示，理论界主要从以下几方面展开了相关研究：

1. 在光热剂的选择方面，目前主要有四代光热材料，分别是第一代：贵金属纳米材料，如金、银、铂等；第二代：碳类材料，如石墨烯、碳纳米棒；第三代：金属与非金属化合物，如硫化铜、硫化锌；第四代：有机染料物质，如吲哚菁绿、普鲁士蓝。现阶段第三、四代光热材料仍然处于研究开发阶段，尚且不能选用，第二代材料虽然有着较大的光热转换面积，但近红外区吸收能力较差，与本次研究所追求的近红外光光热疗法相违背，因此宜采用第一代光热材料。其中，金纳米粒凭借其良好的生物相容性，较高的光热转换效率，被学者们广泛研究。在陈清玉（2019）^【1】的金基光热复合纳米材料可控制备及其光热抗菌研究中提到在过去的几十年里，PTT 药物的研究主要集中在贵金属纳米材料上，如铂基纳米材料和金基纳米材料。由于具有特殊的表面等离子体共振效应，贵金属纳米材料具有较强的光吸收性能和较高的光热转换效率。当与光相互作用时，贵金属纳米材料在光的频率上共振，将光能转化为热能。经过纵横比调整的金纳米棒能够具有较好的近红外光吸收能力， 通过局部高热作用对致病菌造成损伤。在曾金凤,杨雯迪,施冬健,李小杰,陈明清（2018）^【2】的可注射的壳聚糖/纳米金温敏性水凝胶的构筑及其光热性能研究中提到，由于Au NPs的表面等离子体共振效应，基于壳聚糖/纳米金的复合凝胶在激光照射下具有优异的光热转换性能，最高温度可达55 °C，而且在多次激光照射后仍可以保持较好的光热转换能力。同时，CGP/Au NPs具有优异的生物相容性和生物可降解性能。在刘旭（2017）^【3】的金属基纳米材料的合成及其生物医学应用研究中提到的纳米金颗粒具备以下特点：（1）易于制备，形态及尺寸可控，生物相容性好，性质极其稳定，在体内不会被氧化成离子状态，能更有效地发挥作用。（2）表面容易被修饰，可以与药物、生物分子结合，作为高效的载体。（3）具有表面等离子体共振效应，当入射光的波长与金的自由电子的振动频率发生共振耦合时，就会产生表面等离子体共振，表现为强烈的光散射、剧烈的光吸收和电磁场的增强，可以用于肿瘤热疗、生物传感器的制备、分子影像研究。
2. 在金纳米颗粒的制备方法方面，李爽,代昭,韩阳（2019）^【4】的金纳米粒子的合成方法及应用进展中提到，金纳米粒子常规的合成方法包括通过物理操作得到金纳米粒子的物理法和有化学反应参与的化学法，物理法剂采用高能消耗的方式将块体金细化成为纳米级小颗粒，主要包括块状固体粉碎法（又称为磨球法或机械研磨法）、气相法、电弧法、金属蒸汽溶剂化法、辐照分解和热分解等。化学法主要是以金盐为原料，利用还原反应生成金纳米粒子，在形成过程中通过控制粒子的生长从而控制其尺寸。化学法主要包括水相氧化还原法、相转移法（主要为 Ｂｒｕｓｔ法）、晶种生长法（又称种金生长法）、模板法、反相胶束法、湿化学合成法、电化学法、光化学法。通过TEM、SRD，紫外可见光谱、荧光等方式进行表征。

3.在凝胶剂基质的选用方面，魏荣,许宁侠,黄赛朋,温惠云,杨华,肖湘华,李可欣,薛伟明（2019）^【5】的壳聚糖基可注射温敏互穿水凝胶制备及表征中提到， beta;-甘油磷酸钠( GP) 为羟丙基壳聚糖( HPCS) 或壳聚糖季铵盐( HTCC) 的温敏交联剂、氯化钙( Ca Cl2) 为海藻酸钠( SA) 的螯合交联剂，采用共混工艺，制备以壳聚糖衍生物-GP 为第 1 网络、海藻酸钙为第 2 网络的可注射温敏互穿水凝胶可在生理温度环境凝胶化且时间可控，凝胶机械强度良好。在徐传新,申献玲,王宗喜,胡燕,雷璐（2008）^【6】的美洛昔康温敏性水凝胶的处方设计与含量测定中提到，洛沙姆作为一种多用途的药用辅料，具有温敏性水凝胶的性质，采用泊洛沙姆Ｐ4 0 7和Ｐ1 8 8来作为美洛昔康温敏性水凝胶的主要基质。此方法也可参考用于本次研究中去。在隋美玉,刘夕升,赵聪,于跃芹（2019）^【7】的明胶基温敏性水凝胶的合成及凝胶性能中提到，将具有三螺旋结构的天然高分子明胶改性后引入温敏性水凝胶聚－Ｎ－异丙基丙烯酰胺（ＰＮＩＰＡＡｍ）体系中 ，合成了Ｐ（ＭＡＧＥＬ－ＮＩＰＡＡｍ）水凝胶。该凝胶的最佳合成条件为：ＭＡＧＥＬ占单体用量的３０％，引发剂 ＡＰＳ用量为０．０８４％，ＢＩＳ加入量０．１２％。水凝胶压缩率达到７６．６％，具有良好的韧性；水凝胶形状记忆比均大于９６％，形状记忆功能良好。明胶的引入可有效提高水凝胶的生物可降解性、韧性、压缩强度和形状记忆功能。在宁成云，张珂嘉，周正难，王珍高　

代聪，姚甜甜（2018）^【8】的发明专利一种光热抗菌水凝胶敷料及其制备方法中提到，在海藻酸钠溶液中超声剥离二硫化钨，剥离分散的效果好；通过将二硫化钨与海藻酸钠和丙烯酰胺的联合使用，所获得水凝胶敷料不仅具有优异的力学性能，同时具有优异的光热抗菌效果。本次研究也可尝试采用此法进行水凝胶的制备。在张惠庆（2018）^【9】的一种温敏水凝胶抗菌创面敷料的合成及其细胞毒性分析中提到，具有温度响应性的 PNIPAM水凝胶能够在外界温度变化下发生可逆的相转变， 32℃左右时，PNIPAM 水凝胶由亲水性转变为疏水性，而温度下降后，将由疏水性转变为亲水性。而人体体表温度即为 32℃左右，故将此材料作为人体创面敷料，再对其温度进行调节，可实现其温敏调节。将此法与纳米金光热抗菌剂相结合，可实现纳米金颗粒的控制释放，能使抗菌过程更加智能。

在宋霞（2012）^【10】的倍他米松微球/壳聚糖透明质酸钠温敏水凝胶复合体系的构建与其缓释性能考察中提到，壳聚糖透明质酸钠温敏水凝胶具有良好的缓释性能和体外体内的水凝胶凝胶转变性能。在夏柳圆（2017）^【11】的负载光敏剂和光热材料的可注射性水凝胶在肿瘤光学治疗中的应用中提到，利用聚乙二醇的羧基和4一甲酰苯甲酸发生酯化作用合成两端带有醛基的聚乙二醇长链(DF．PEG)。再利用醛基与乙二醇壳聚糖的氨基反应形成动态的希夫碱键制备可注射性水凝胶。该水凝胶具有以下优点：良好的水溶性，毒性低，光化学活性高，组织渗透的两亲性。

综上所述，以纳米金为光热抗菌剂的水凝胶抗菌体系有着良好的应用前景，在改善多重耐药细菌感染的现状上有着一定的优势，水凝胶敷料能够吸收伤口渗液，保持创面湿润，起到促进机体创面修复的作用。同时，纳米金颗粒具有良好的生物相容性，不仅不易引起毒副反应，还能改善机体耐受情况，缓解医患问题，我认为该处方具有良好的应用价值。

[1]陈清玉. 金基光热复合纳米材料可控制备及其光热抗菌研究[D].江苏大学,2019.

[2]曾金凤,杨雯迪,施冬健,李小杰,陈明清.可注射的壳聚糖/纳米金温敏性水凝胶的构筑及其光热性能研究[J].高分子学报,2018(10):1297-1306.

[3]刘旭.金属基纳米材料的合成及其生物医学应用研究[D].江苏:苏州大学,2017.

[4]李爽,代昭,韩阳.金纳米粒子的合成方法及应用进展[J].精细石油化工,2019,36(1):66-70. DOI:10.3969/j.issn.1003-9384.2019.01.014.

[5]魏荣,许宁侠,黄赛朋,温惠云,杨华,肖湘华,李可欣,薛伟明.壳聚糖基可注射温敏互穿水凝胶制备及表征[J].化学工程,2019,47(12):6-11.

[6]传新,申献玲,王宗喜,胡燕,雷璐.美洛昔康温敏性水凝胶的处方设计与含量测定[J].医药导报,2008(12):1494-1496.

[7]美玉,刘夕升,赵聪,于跃芹.明胶基温敏性水凝胶的合成及凝胶性能[J].高分子材料科学与工程,2019,35(07):13-17.

[8]宁成云，张珂嘉，周正难，王珍高代聪，姚甜甜。种光热抗菌水凝胶敷料及其制备方法[P]. CN 109550073 A. 2018.09.30

[9张惠庆. 一种温敏水凝胶抗菌创面敷料的合成及其细胞毒性分析[D].南昌大学,2018.

[10] 宋霞. 倍他米松微球/壳聚糖透明质酸钠温敏水凝胶复合体系的构建与其缓释性能考察[D].兰州大学,2012.

[11] 夏柳圆.负载光敏剂和光热材料的可注射性水凝胶在肿瘤光学治疗中的应用[D].江苏:东南大学,2017.

研究内容

一、合成具有光热性能的金纳米粒并对其进行表征 二、通过文献调研筛选合适的凝胶基质材料，考察凝胶的生物相容性，进行正交实验研究了交联剂(BIS)和基质用量等对水凝胶的温敏性、溶胀性和压缩强度等特性的影响，筛选出具有最优溶胶-凝胶(Sol-Gel)相变的处方。 三、对金纳米粒进行包封，并考察其光热抗菌性能。

研究计划

2020年3月20日-2020年4月1日：

查阅文献，寻找合适的纳米金合成手段与表征方法，寻找使用的凝胶剂机制材料。

2020年4月1日-2020年5月下旬：

合成纳米金材料并表征，制备多种备选水凝胶并进行处方筛选，对金纳米粒进行包封，检测其光热抗菌性能

2020年5月下旬-2020年6月1日：

完成论文初稿，提交审核，书写相关材料

2020年6月：

完成论文终稿，提交相关材料，完成毕业答辩

特色与创新

1. 利用光热抗菌剂代替传统抗生素疗法，能够有效解决细菌耐药性的问题
2. 选用水凝胶作为伤口敷料，体感舒适，能够促进创面渗液吸收，保持创面湿润，促进创面愈合
3. 温敏性水凝胶能够在人体表面温度下实现相变，进而释放其包封的抗菌剂，通过对凝胶温敏性的调整，可实现抗菌剂的控释。