开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
CDK 属于丝/苏氨酸蛋白激酶家族，一般与细胞周期蛋白（cyclin）结合形成有活性的异源二聚体 CDK-cyclin 复合物。每个 CDK 家族成员都包含一个由 ATP 结合口袋组成的催化中心、一个 PSTAIRE-样与 cyclin 结合的结构序列，一个与 CDK 激活激酶（CAK）结合的激活区域 T-loop 区域，cyclin 作为调节亚基，控制着激酶的活性和底物特异性。人类基因组编码 21个 CDK(1 ~ 11a、11b ~ 20）和超过 15 个 cyclin（A ~ L、O、T、Y），其中 CDK4/cyclinD、CDK6/cyclinD、CDK2/ cyclinE 参与调控 G1 期和 G1 期到 S 期的过渡，CDK1/ cyclinA、CDK1/cyclinB 和 CDK2/cyclinA 参与调控 S、G2、M 期，CDK7/cyclinH、CDK8/cyclinC、CDK9/ cyclinT、CDK11/cyclinL 在转录调控中发挥重要作用。CDK7 具有激活参与细胞周期调控的其他 CDK 亚家族和参与转录调控的双重作用，其他的 CDK 亚家族在更多特定细胞类型的特定过程中发挥作用。CDK 的激酶活性除受到 cyclin 的正性调节和内源性蛋白抑制因子（CDKI）的负性调节外，还受到自身磷酸化状态的影响 。根据 CDKI 与 CDK 或 CDK-cyclin 复合物结合大体上可将 CDKI 分为两类：一类是 INK 家族，研究较多的是 P15、P16、P18、P19，它们通过与 CDK4/6 结合来阻止其与 cyclin 调节亚基结合；另一类是 cip/kip 家族，它们与 CDK-cyclin 复合物结合，主要作用于 cyclinD、E、A、B 依赖性激酶复合物，包括P21、P27、P57 。抑制性激酶 wee1 和 Myt1 通过磷酸CDK 中 ATP 结合位点的 14 位 Thr 和 15 位 Tyr 来干CDK 与 ATP 的结合，CAK 通过磷酸化 CDK 中 T-loop区域的 161 位 Thr 来提高其底物结合能力和复合物稳定性，进而实现整个 CDK 的激活 。肿瘤的发生往往伴随着细胞的过度活化和持续性增殖 ，而 CDK 在细胞内外信号的调节下对细胞周期和转录过程发挥着重要的调控作用。在癌细胞中， CDK-cyclin 的活性往往是失调的，可能的原因包括：信号传导通路的过度激活、cyclin 的过度表达、CDK的异常扩增、内源性抑制因子的失活或缺失，这些启发着人们通过不断寻找新型的 CDK 抑制剂来发展肿瘤治疗技术 。CDK 已成为肿瘤治疗的重要靶标，近 20 年来，寻找抑制 CDK 的抗肿瘤药物已成为研究的热点领域。
1.CDK9的结构
CDK9-42由372个氨基酸组成，相对分子质量42kD，CDK9结构的分析表明，它属于alpha; beta;折叠的结构，包括N-末端和C-末端激酶叶，以及一个短小的C-末端延伸区。N-末端和C-末端激酶叶之间的裂缝即为ATP结合位点，并具有高度的保守性，ATP分子的腺嘌呤环通过疏水作用结合于ATP口袋的疏水空腔中，腺嘌呤环上的氨基和氮原子分别与ATP口袋铰链区Asp104和Cys106形成氢键作用，而磷酸基团主要与ATP结合口袋Asp167，Lsy169，Lsy151等形成离子键或氢键作用。
2.CDK9的功能及作用机制
CDK9是正性转录延长因子P-TEFb中的催化甲基，当负性转录延长因子（NELF，N-TEFs）参与细胞转录的负性调节，使转录被抑制在起始复合物的位置时，P-TEFb被招至NELF和N-TEFs抑制转录延长的体系中，催化RNA PolyⅡ大亚基C端磷酸化，同时催化N-TEFs的SPT5亚基和NELF的RD亚基磷酸化，导致负性转录延长因子从复合物上脱离，从而使得转录得以继续。因此，通过抑制CDK9来阻断P-TEFb对RNA PolyⅡ大亚基C末端区域的磷酸化，使得转录被抑制，细胞内mRNA及半衰期短的蛋白的水平快速下降，从而可以导致肿瘤细胞的凋亡。
3.CDK9抑制剂的研究进展
CDK9是治疗肿瘤的有效靶点，目前已有多个CDK9抑制剂进入了临床研究，其中多为非选择性抑制剂，代表药物有flavopiridol、P276-00r、oscvitine、SCH-727965、AT7519和R547。
4.Flavopiridol(夫拉平度)
