毕业论文课题相关文献综述
文献综述
前言
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(ObstructiveSleepApneaSyndrome,OSAS)，也称为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructivesleepapnea-hyponeasyndrome,OSAHS)，是一种发病率较高的慢性睡眠呼吸疾患。OSAS模式的间歇低氧(intermittenthypoxia,IH)具有鲜明的特点：一是低氧程度严重，最低PaO2可达20～30mmHg；二是IH频率较高，一般OSAS患者的IH频率可达每小时20次以上；三是血氧变化幅度大，且发生迅速，波动在低血氧与正常血氧之间；四是病程漫长，长年睡眠过程中暴露于IH中[1]。IH不同于持续低氧的另一特点是存在低氧后的正常氧间期，而重度低氧后的正常氧间期正是加重机体发生过氧化损害的原因。国外资料显示，OSAS在成年人中的患病率为4%[2]，男性发病率高于女性，并随着年龄的增加呈上升趋势。有调查显示，未经治疗的OSAS患者5年病死率达11%～13%。OSAS已经成为一个越来越普遍的世界公共健康问题，目前已经引起各国学者的极度关注[3,4]。
OSAS的病理损伤核心因素是体内长期存在的低氧/再氧环境(Hypoxia/Re-oxyg-enation,H/ROX)[5]，进而导致血管内皮功能障碍。血管内皮功能障碍表现为内皮细胞分泌的血管活性物质失调，主要包括一氧化氮(NitricOxide,NO)、内皮素(Endothelin,ET)及能促进血管内皮细胞自身生长的血管内皮生长因子(VEGF)[6]。
睡眠呼吸暂停综合症多系统损害的表现
OSAS不仅表现为睡眠时打奸、呼吸暂停、睡眠结构紊乱，更主要的是彰显出多系统损害[7,8]。1.心血管系统损害：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征最为突出的就是心血管系统损害。心血管疾病中的常见的高血压、冠心病、心肌梗塞、心律失常、充血性心力衰竭等均与OSAS密不可分[9]；2.代谢与内分泌系统：OSAS患者MS的患病率为87%，并认为OSAS与MS呈独立相关，都是多种心血管疾病发生和发展的重要原因[9]；3.中枢神经系统：OSAS患者中枢神经系统损害表现为脑血管意外、认知功能障碍、心理和行为异常等；4.呼吸系统：OSAS与哮喘存在一定的相关关系，OSAS患者由于胸腔内压力的变化常存在胃食道返流，胃食道返流被认为是哮喘发生及发作的原因之一；5.消化系统：OSAS对于消化系统造成的影响主要在于胃食道返流和低氧性肝损害。研究发现OSAS患者合并胃食管反流病的发生率在59～70%。慢性间歇低氧对不同器官所造成的损伤程度并不一致，肝脏组织易于产生氧化应激损伤，动物实验表明间歇低氧可以造成肝损害；6.泌尿系统：临床中OSAS患者表现出更多的出现夜尿增加、蛋白尿等肾功能受损表现；7.血液系统：OSAS所引起的红细胞增多症，为夜间间歇低氧刺激肾脏释放促红细胞生成素增加导致的继发性红细胞增多症。研究还发现OSAS患者在睡眠期自发性血小板聚集性增加，表明OSAS患者有继发血小板功能的改变；8.生殖系统：OSAS患者CIH导致下丘脑垂体内分泌紊乱，可表现为性欲减退及男性勃起功能障碍，女性不孕等[10]。
内皮功能及损伤机制
内皮功能障碍的提出已成为OSAS相关心血管疾病研究的靶点。内皮细胞是位于血管腔内面的单层上皮细胞，不仅起一种机械的屏障作用，而且具有代谢活性，产生和分泌多种生物活性物质,具有重要的生理功能。其主要作用有：①作为血管内外物质交换和主动运输的通透性屏障；②感受血管内环境各种信号的刺激；③通过合成和分泌多种血管活性物质如一氧化氮(NO)、内皮素(ET)等调节血管张力和通透性；④防止炎性细胞的浸润及有害物质的透入；⑤调节凝血、纤溶状态；⑥调节血管平滑肌细胞的增殖、迁移及对细胞外基质的调控；⑦合成膜基底层的胶原和蛋白多糖。内皮通过衍生的血管活性物质发挥其生理功能。由于内皮细胞所处的解剖部位是一易损伤的功能性界面,各种损伤刺激和心血管危险因素均首先作用于血管内皮细胞,导致内皮功能障碍,主要是血管舒张功能受损。目前临床上常用评价内皮功能主要有检测血管内皮依赖舒张功能和实验室检测内皮功能标志物两种途径。血管内皮依赖舒张功能是指血管受到内皮依赖性兴奋剂（如缓激肤、乙酞胆碱）的刺激时，内皮细胞释放NO，介导血管舒张，而在内皮功能障碍时此作用减弱，甚至表现为血管收缩，而对非内皮依赖性的外源性NO（如硝酸甘油）仍表现为血管舒张[7]。Duchna等采用高分辨率超声技术评估血压正常的OSAS患者肱动脉内皮功能受损情况，OSAS组对缓激肤介导的血管扩张反应明显低于正常对照组，而两组含服硝酸甘油后血管内径无明显差异。又对OSAS组患者进行至少2个月的经鼻腔持续正压通气(ncPAP)治疗后，其对缓激肤介导的血管扩张直径明显提高[11]。此研究表明OSAS患者存在内皮功能障碍，而ncPAP可以使内皮功能损害得以逆转。此外，还可通过使用超声多普勒导管测定冠状动脉血流对乙酞胆碱的反应来检测冠状动脉循环中内皮细胞功能。因内皮细胞可合成并分泌多种生物活性物质，故也可通过检测其含量或代谢产物的含量来评价内皮功能，这也是测定血管内皮功能最直接的方法[12]，其中最具代表性的指标为NO和ET。血管内皮功能障碍的发生对于心血管疾病的发生发展具有始动和促进作用。
研究显示，OSAS患者NO含量在清晨较睡前明显减少，表明OSAS患者可能存在血管内皮功能失常，且OSAS患者清晨血中NO含量与夜间低氧有关，其机制大概与夜间低氧导致血管内皮功能受损有关[9]，急性缺氧时机体通过调整呼吸增加每分通气量是生存的基本生理反应，若在小鼠内皮中敲除NOS基因或抑制NOS增加，使NO形成减少，均可使缺氧性通气反应明显削弱[13]。且研究表明，抑制大鼠和家兔NO合成可减少睡眠，增加觉醒[14]。此外，有研究显示，与健康对照组相比，OSAS老年患者基础血浆NO水平明显降低，考虑可能与缺氧可直接抑制内皮细胞释放NO，内皮细胞损伤及eNOS有关。
NO为内皮细胞分泌的一重要血管活性物质，NO是内皮源性舒张因子(EDRF)的主要成分之一[15]，来自细胞内L一精氨酸脱胍基反应，是NO合酶(NOSynthase，NOS)催化作用的结果。NO通过提高细胞中环磷酸鸟苷水平松弛平滑肌细胞，从而成为血管扩张剂。NOS有三种亚型，分别为内皮型NOS(eNOS)、神经元型NOS(nNOS)和诱导型NOS(iNOS);而循环中NO主要由血管内皮细胞eNOS催化产生[16]。
